José Salomão Schwartzman

1. José Salomão Schwartzman

2. Síndrome de Rett josé salomão schwartzman

3. Síndrome de Retthistórico • Andreas Rett (1966): descrição inicial • Rett (1977): publicação em inglês • Hagberg et al. (1983): estudo colaborativo com amostra de 35 meninas • Rosemberg et al. (1986): primeira menina identificada no Brasil • em 1987 mais de 1250 casos no mundo • ocorrência estimada de 1:10.000/12.000 meninas José Salomão Schwartzman

4. José Salomão Schwartzman Dr. Andreas Rett

5. Síndrome de Rett • resulta de um distúrbio do desenvolvimento cerebral causado por mutações no gene MECP2 do cromossomo X • está presente antes do nascimento e manifesta-se de forma mais evidente com o desenvolvimento • afeta profundamente os processos mentais, incluindo a fala e o uso das mãos,controle do tronco cerebral sobre a postura e movimento e a regulação cardio-respiratória Kerr, 2004 José Salomão Schwartzman

6. Critérios Diagnósticos para F84.2 - 299.80 Transtorno de Rett DSM-IV (1994) A. Todos os quesitos abaixo: (1) desenvolvimento pré-natal e perinatal aparentemente normal (2) desenvolvimento psicomotor aparentemente normal durante os primeiros cinco meses após o nascimento (3) circunferência craniana normal ao nascer B. Início de todas as seguintes características após o período de desenvolvimento normal: (1) desaceleração do crescimento craniano entre os 5 e os 48 meses de idade (2) perda de habilidades manuais voluntárias anteriormente adquiridas entre os 5 e os 30 meses de idade, com o desenvolvimento subseqüente de movimentos estereotipados das mãos (por ex., gestos como torcer ou lavar as mãos) (3) perda do envolvimento social ocorre precocemente no curso do transtorno (embora em geral a interação social se desenvolva posteriormente) (4) aparecimento de marcha ou movimentos do tronco fracamente coordenados (5) desenvolvimento das linguagens expressiva ou receptiva severamente prejudicado, com severo retardo psicomotor José Salomão Schwartzman

7. Critérios (revisados) para diagnóstico da síndrome de RettHagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002 • critérios necessários: • 1. história pré e peri-natal aparentemente normal • 2. desenvolvimento psicomotor normal durante os primeiros 6 meses ou atrasado desde o nascimento • 3. circunferência craniana normal ao nascimento • 4. desaceleração pós-natal do crescimento da cabeça na maioria dos casos • 5. perda dos movimentos manuais previamente adquiridos entre os 6 meses e os 2 anos e meio • 6. movimentos manuais estereotipados: esfregar, apertar,bater palmas, levar à boca, lavar e outros • 7. isolamento social adquirido, disfunção na comunicação, perda de palavras já adquiridas e comprometimento cognitivo • 8. locomoção ausente ou comprometida (dispráxica) José Salomão Schwartzman

8. Critérios (revisados) para diagnóstico da síndrome de RettHagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002 • critérios de suporte: • 1. distúrbios respiratórios em vigília (hiperventilação, perda de fôlego, expulsão forçada de ar ou saliva, aerofagia) • 2. bruxismo • 3. distúrbios do sono desde cedo • 4. alterações do tono muscular associado com atrofias e distonia • 5. distúrbios vaso-motores periféricos • 6. escoliose/cifose progressivas com o passar dos anos • 7. retardo no crescimento • 8. pés pequenos, frios e hipotróficos; mãos pequenas e finas José Salomão Schwartzman

9. Critérios (revisados) para diagnóstico da síndrome de RettHagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002 • critérios de exclusão: • 1. organomegalia ou outros sinais de doenças de depósito • 2. retinopatina, atrofia óptica ou catarata • 3. evidências de dano cerebral pré ou pós-natal • 4. presença de desordem metabólica ou outra progressiva • 5. desordens neurológicas adquiridas resultantes de infecções graves ou trauma craniano José Salomão Schwartzman

10. Critérios (revisados) para fenótipos variantes da síndrome de RettHagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002 • critérios de inclusão: • 1. preencha aos menos 3 dos 6 critérios principais • 2. preencha ao menos 5 dos 11 critérios de suporte José Salomão Schwartzman

11. Critérios (revisados) para fenótipos variantes da síndrome de RettHagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002 • 6 critérios principais • 1. ausência ou diminuição em habilidades manuais • 2. redução ou perda da fala • 3. padrão monótono de estereotipias das mãos • 4. redução ou perda de habilidades comunicativas • 5. desaceleração do perímetro cefálico desde os primeiros anos de vida • 6. perfil síndrome de Rett: estágio de regressão seguido por uma recuperação na interação contrastando com lenta regressão psicomotora José Salomão Schwartzman

12. Critérios (revisados) para fenótipos variantes da síndrome de RettHagberg,Hanefeld, Percy e Skjeldal, 2002 • 11 critérios de suporte: • 1. anormalidades respiratórias • 2. fazer bolhas de saliva ou aerofagia • 3. bruxismo, com som áspero • 4. locomoção anormal • 5. escoliose/cifose • 6. atrofias musculares dos membros inferiores • 7. pés frios, azulados e geralmente pequenos • 8. distúrbios do sono incluindo crises de choro noturno • 9. episódios de risos/gritos • 10. respostas diminuída à dor • 11. intenso contacto visual/ apontar com o olhar José Salomão Schwartzman

13. Síndrome de Rettestágios • 1- estagnação precoce • 6 a 18 meses • duração: meses • 2- rapidamente destrutivo • 1 a 3 anos • duração: semanas/meses • 3- pseudo-estacionário • 2 a 10 anos • duração: meses/anos • 4- deterioração motora tardia • 10 anos • duração: anos José Salomão Schwartzman

14. Guidelines for reporting clinical features in cases with MECP2 mutations.Kerr et al, 2001 • A – Perímetro cefálico no primeiro ano: • 2 – abaixo do percentil 3 ao nascimento • 1 – normal ao nascimento, com desaceleração • 0 - normal ao nascimento sem desaceleração • B – Progresso no desenvolvimento precoce: • 2 – sem ou quase sem progresso • 1 – progresso sub-ótimo • C – Perímetro cefálico atual (percentil/desvio padrão): • 2 – abaixo do percentil 3 • 1 – entre os percentis 3 a 10 • 0 – acima do percentil 10 José Salomão Schwartzman

15. Guidelines for reporting clinical features in cases with MECP2 mutations.Kerr et al, 2001 • D – peso (Kg): • 2 – abaixo do percentil 3 • 1 – entre os percentis 3 a 10 • 0 – acima do percentil 10 • E – altura (cm): • 2 – abaixo do percentil 3 • 1 – entre os percentis 3 a 10 • 0 – acima do percentil 10 • F- tono muscular: • 2 – hipotonia, distonia ou hipertonia severa • 1 – tono levemente anormal • 0 - normal José Salomão Schwartzman

16. Guidelines for reporting clinical features in cases with MECP2 mutations.Kerr et al, 2001 • G - postura da coluna: • 2 – escoliose grave • 1 – leve escoliose • 0 – sem desvios • H – contraturas articulares: • 2 – contraturas graves • 1 – contraturas leves • 0 – sem contraturas • I – função motora global: • 2 – não anda com apoio • 1 – marcha prejudicada • 0 – marcha normal José Salomão Schwartzman

17. Guidelines for reporting clinical features in cases with MECP2 mutations.Kerr et al., 2001 • J – estereotipias manuais (bater, esfregar, apertar, colocar na boca): • 2 – dominantes ou constantes • 1 – leves ou intermitentes • 0 – nenhuma • K – outros movimentos involuntários (tremores, distonia, coréia, atetose): • 2 – dominantes ou constantes • 1 – leves ou intermitentes • 0 – nenhum • L – uso voluntário das mãos (ex. alimentar-se com uso das mãos): • 2 – ausente • 1 – reduzido ou pobre • 0 – uso normal das mãos José Salomão Schwartzman

18. Guidelines for reporting clinical features in cases with MECP2 mutations.Kerr et al, 2001 • M – dificuldades oro-motoras: • 2 – graves (aversão aos alimentos, uso de sondas, engasgos) • 1 – leves (demora na mastigação, dificuldades na deglutição, necessidade de suplementação) • 0- ausentes • N – inabilidades intelectuais (dificuldades de aprendizagem, deficiência mental): • 2 – aparentemente profundas (nível de lactente) • 1 – qualquer outro nível de comprometimento afora o profundo • 0 – sem comprometimento • O – fala: • 2 – não usa, atualmente, nenhuma palavra com significado • 1 – usa algumas palavras com significado real • 0- fala normal José Salomão Schwartzman

19. Guidelines for reporting clinical features in cases with MECP2 mutations.Kerr et al, 2001 • P – epilepsia: • 2 – pobre ou nenhum controle • 1 – crises prévias ou bem controladas com medicação • 0- nunca • Q – alterações do ritmo respiratório em vigília ( hiperventilação, perda de fôlego, alterações de cor): • 2 – severas, com crises de alheamento e alterações de coloração • 1 – leves, sem crises de alheamento ou alterações de coloração • 0 – ritmo respiratório normal • R – circulação periférica das extremidades • 2 – frias ou pálidas com alterações tróficas • 1 – frias ou pálidas sem alterações tróficas • 0 – extremidades com coloração e temperatura normais José Salomão Schwartzman

20. Guidelines for reporting clinical features in cases with MECP2 mutations.Kerr et al, 2001 • S – alterações do humor: • 2 – agitação e crises de choro proeminentes • 1 – tendência exagerada à agitação • 0- humor normal • T – alterações do sono: • 2 - sonolência diurna proeminente/disruptiva ou despertar noturno • 1 – presente, não proeminente • 0 padrão normal de sono • Pontuação máxima: 40 pontos José Salomão Schwartzman

21. Estudio del síndrome de Rett em la población española. Pineda et al, 1999 • 1 – Perda da interação social • 3 = 0 a 6 meses • 2 = 6 a 18 meses • 1 = > 18 meses • 2 – Crescimento craniano • 2 = microcefalia adquirida > 3 DP • 1 = estagnação até 2 DP • 0 = normal • 3 – Sentar sem apoio • +1 = perda da aquisição • 4 = nunca adquiriu • 2 = adquiriu > 16 meses • 1 = adquiriu 8 a 16 meses • 0 = adquiriu < 8 meses José Salomão Schwartzman

22. Estudio del síndrome de Rett em la población española. Pineda et al, 1999 • 4 – Deambulação • +1 = perda da aquisição • 4 = nunca adquiriu • 2 = adquiriu > 30 meses • 1 = adquiriu < 30 meses • 0 = adquiriu < 18 meses • 5 – Fala • 4 = nunca adquiriu • 3 = perda de palavras isoladas/frases • 2 = palavras isoladas propositais • 1 = frases, linguagem • 0 = preservada e proposital, canta José Salomão Schwartzman

23. Estudio del síndrome de Rett em la población española. Pineda et al, 1999 • 6 – Função respiratória • 1 = hiperventilação e/ou apnéia • 0 = sem disfunção • 7 – Epilepsia • 3 = epilepsia precoce < 12 meses • 2 = não controlada • 1 = presente e bem controlada • 0 = ausente • 8 – Uso das mãos • 4 = nunca adquiriu • 3 = adquiriu e perdeu • 2 = perdeu utilidade < 24 meses, segura objetos • 1 = perdeu utilidade entre 2 e 6 anos, manipula objetos • 0 = adquiriu e conservou José Salomão Schwartzman

24. Estudio del síndrome de Rett em la población española. Pineda et al, 1999 • 9 – Deglutição de ar/arrotos • 1 = freqüentemente • 0 = não freqüentemente • 10 – Início das estereotipias • 4 = < 18 meses • 3 = entre 18 e 36 meses • 2 = > 36 meses • 1 - > 10 anos/pós puberdade • Máximo possível: 30 pontos José Salomão Schwartzman

25. Síndrome de Rett • a alteração genética da síndrome de Rett foi identificada: um gene localizado no cromossomo X chamado MECP2 (Dr. Huda Zoghbi, 1˚ de outubro de 1999) • este gene localiza-se na região q28 do cromossomo X • a descoberta torna possível: • a confirmação diagnóstica em 80% dos casos • tratamento da condição • diagnóstico pré-natal • identificação de portadores sadios • desenvolvimento de modelos animais José Salomão Schwartzman

27. O que se sabe sobre o MECP2 • este gene controla a atividade de outros genes, principalmente sobre sinapses maduras • a mutação mais freqüente habitualmente ocorre no esperma e se expressa nos descendentes do sexo feminino • o tipo de inativação do cromossomo X pode proteger as mulheres que podem transmitir o problema aos seus filhos e filhas • uma vez que o cromossomo X é inativado de forma alheatória, mulheres (XX) são usualmente menos afetadas do que homens (XY) Kerr, 2004 José Salomão Schwartzman

28. Expressão do gene MeCP2 • a proteína MeCP2 se expressa principalmente em neurônios maduros • durante o desenvolvimento humano, a ordem cronológica de expressão é: • 10-14 semanas gestação: tronco cerebral e células de Cajal-Retzius • 19 semanas gestação: parte do córtex, tálamo, n. caudado, substância negra e cerebelo • 26 semanas gestação: locus ceruleus, base da ponte e colículos • 29 semanas de gestação: putâmen, formação reticular e 80% de todos os neurônios • o MeCP2 se expressa em 100% dos neurônios por volta dos 10 anos de idade Shahbazian et al., 2002 (apud Kerr, 2004) José Salomão Schwartzman

29. Rett controles 2 anos 10 anos receptores de NMDA apud Kerr, 2004

30. controle Rett apud Kerr, 2004

31. Perímetro cefálico na síndrome de Rett José Salomão Schwartzman mod. Kerr, 2004

32. forma clássica leve desenvolvimento lento alterações do tomo distúrbios do sono anormalidades respiratórias movimentos involuntários convulsões mod. Kerr, 2004 Grau de severidade na síndrome de Rett severo crescimento craniano diminuído regressão por volta dos 12 meses José Salomão Schwartzman

33. A regressão observada na síndrome de Rett 6 m 2 – 5 a 10 – 24 m bebê plácido ou rígido; < PC; sinais sutis atraso motor; distúrbios do movimento; prejuízos aprendizado; pobre atividade exploratória estereotipia; disritmia respiratória; prejuízo da fala; contacto prejudicado; redução no uso das mãos; distúrbios do sono; dificuldades de alimentação discreta melhora; epilepsia em 50%; crises de ausência; crescimento reduzido; osteoporose; Kerr, 2003 José Salomão Schwartzman

34. Einspieler, Kerr e Prechtl: anormalidades precoces (trabalho submetido em 2004). • anormalidades puderam ser observadas em vídeos de crianças com o diagnóstico atual de Rett: • 1-2m: repertório reduzido de movimentos gerais de torcer as mãos (normais nesta idade) 83% • 1-2m: tono aumentado em 80% • 3-4m: tono aumentado em 58% e postura caída em 17% • estereotipias manuais 20% com 1-2 m e 36% com 6m • 3-6m: movimentos (inquietação) anormais em 83% e ausentes em 30% • tremor de alta freqüência e pequena amplitude em 40% com 1-2m e 15% com 5-6m • episódios de expressões faciais anormais em 58% com 1-6m José Salomão Schwartzman

35. Einspieler, Kerr e Prechtl: anormalidades precoces (trabalho submetido em 2004). • conclusões do trabalho: • dentro dos primeiros 6 meses de idade, as seguintes anormalidades puderam ser observadas: • anormalidades motoras globais, rigidez postural e tremor, alterações nos movimentos manuais e digitais, estereotipias manuais e episódios de expressões faciais anormais • todas as crianças estudadas apresentavam, ao menos um sinal, antes dos 6 meses • as anormalidades descritas refletem o envolvimento precoce do tronco cerebral José Salomão Schwartzman

36. Fenótipo comportamental da SRMount et al., 2002 • elaboraram um Questionário Comportamental • grupos estudados: • 143 meninas com SR (com menos de 19 anos) • 85 meninas com deficiência mental severa ou profunda José Salomão Schwartzman

37. Fenótipo comportamental da SRMount et al., 2002 • meninas com SR diferiram, de forma significativa, nos seguintes aspectos: • movimentos manuais • problemas respiratórios • flutuações do humor • sinais de medo e ansiedade • crises de choro inconsoláveis • movimentos repetitivos da boca e língua • careteamento José Salomão Schwartzman

38. Fenótipo comportamental da SRMount et al., 2002 • humor: • mudanças abruptas de humor • episódios diurnos de gritos sem razão aparente • momentos de aparência miserável sem razão aparente • episódios diurnos de choro inconsolável sem motivo aparente • períodos de irritabilidade imotivada • longos períodos de gritos histéricos inconsoláveis • em certos períodos produz de forma pior do que em outros • vocaliza sem razão aparente José Salomão Schwartzman

39. Fenótipo comportamental da SRMount et al., 2002 • problemas respiratórios: • períodos de apnéia • aerofagia • distenção abdominal • períodos de respiração rápida e superficial • expulsão forçada de ar e/ou saliva José Salomão Schwartzman

40. Fenótipo comportamental da SRMount et al., 2002 • movimentos manuais • ausência de movimentos voluntários • repertório restrito de movimentos manuais • movimentos manuais monótonos e repetitivos • o tempo utilizado para olhar um objeto é maior do que o tempo utilizado para manipular ou segurar • dificuldade em interromper estereotipias • freqüentes sonecas durante o dia José Salomão Schwartzman

41. Fenótipo comportamental da SRMount et al., 2002 • movimentos repetitivos da face: • caretas com a boca • movimentos repetitivos da língua • careteamento com a face • movimentos manuais repetitivos com a participação da língua José Salomão Schwartzman

42. Fenótipo comportamental da SRMount et al., 2002 • balanceio do corpo e face inexpressiva: • balança o corpo de forma repetitiva • face sem expressão • balanceio quando as mãos são seguras • parece olhar através das pessoas • utiliza o olhar para transmitir sentimentos, desejos e necessidades • tende trazer as mãos na frente do tórax ou queixo • crises de gritos imotivados durante a noite • períodos de choro inconsolável, imotivado, durante a noite • episódios de riso imotivado durante a noite José Salomão Schwartzman

43. Fenótipo comportamental da SRMount et al., 2002 • medo/ansiedade: • crises de pânico • crises de ansiedade/medo em situações não familiares • susto frente a mudanças súbitas da posição do corpo • períodos de enrijecimento de partes do corpo José Salomão Schwartzman

44. Fenótipo comportamental da SRMount et al., 2002 • marcha/ficar em pé: • anda com as pernas rígidas • embora possa andar de forma independente apoia-se nas pessoas ou em objetos • parece isolada José Salomão Schwartzman

45. Casos de síndrome de Rett no Brasil • não dispomos de estatísticas a este respeito • Abre-te de São Paulo: tem cerca de 180 famílias ativas cadastradas • contacto com a Abre-te: (11) 5083.0292 José Salomão Schwartzman

46. José Salomão Schwartzman

47. 266 259 251 248 233 206 213 176 108 21 0 a 2 anos 7 a 8 anos 13 a 14 anos 19 a 20 anos 2 a 4 anos 15 a 16 anos 9 a 10 anos 5 a 6 anos 11 a 12 anos 17 a 18 anos José Salomão Schwartzman

48. Comorbidades • trissomia 21 e SR (Leonard et al., 2004) • a possibilidade das 2 condições ocorrerem na mesma pessoa é de 1/107 meninas • síndrome fetal alcoólica e SR (Zoll et al., 2004) José Salomão Schwartzman

49. Análise do Padrão Respiratório em Pacientes Portadores de Síndrome de Rett Dissertação (Mestrado em Distúrbios do Desenvolvimento - Universidade Presbiteriana Mackenzie) 2003 Daniela Andaku

50. Análise do Padrão Respiratório em Pacientes Portadores de Síndrome de Rett • estudadas 5 crianças com SR • poligrafia com monitoramento do padrão respiratório, oximetria e capnografia • foram estudados 5 eventos respiratórios: • apnéia ou contenção • hiperventilação • respiração superficial • apnéia + breves esforços • Cheyne Stokes José Salomão Schwartzman