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弥漫性间质性肺疾病 Interstitial lung disease

弥漫性间质性肺疾病 Interstitial lung disease. 浙江大学医学院附属邵逸夫医院呼吸内科 闻胜兰. 肺间质的概念. 肺间质是指肺泡细胞基底膜与肺泡毛细血管周围空隙（间质腔），正常时影像学上不可见 间质腔中的细胞和结缔组织，蛋白多糖、弹性纤维、少量纤维束和成纤维细胞 许多疾病都能累及肺间质，引起免疫炎症反应，形成永久性的肺纤维化. 内容提要. 弥漫性间质性肺疾病的概述 间质性肺疾病诊断 间质性肺疾病治疗. 概述. 弥漫性间质性肺疾病 ILD ：是以肺泡壁为主包括肺泡周围组织及其周围支撑结构病变的一组疾病 非肿瘤、也非感染性

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弥漫性间质性肺疾病 Interstitial lung disease

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  1. 弥漫性间质性肺疾病Interstitial lung disease 浙江大学医学院附属邵逸夫医院呼吸内科 闻胜兰

  2. 肺间质的概念 • 肺间质是指肺泡细胞基底膜与肺泡毛细血管周围空隙（间质腔），正常时影像学上不可见 • 间质腔中的细胞和结缔组织，蛋白多糖、弹性纤维、少量纤维束和成纤维细胞 • 许多疾病都能累及肺间质，引起免疫炎症反应，形成永久性的肺纤维化

  3. 内容提要 弥漫性间质性肺疾病的概述 间质性肺疾病诊断 间质性肺疾病治疗

  4. 概述 • 弥漫性间质性肺疾病ILD：是以肺泡壁为主包括肺泡周围组织及其周围支撑结构病变的一组疾病 • 非肿瘤、也非感染性 • 病变也可以波及支气管和肺实质

  5. 概述：临床特点 基本病理改变：弥漫性肺泡炎性病变和间质不同程度的纤维化，可伴有肺实质肉芽肿或继发性血管病变 临床表现：活动性呼吸困难或干咳 影像学特点：两肺弥漫阴影

  6. 概述：临床特点 • 肺功能：限制性通气障碍、弥散功能降低 • 动脉血气：V/Q比例失调、弥散障碍致低氧 血症、PA-aO2增大 • 大部分患者起病隐匿，病程缓慢，逐渐丧失肺泡-毛细血管功能单位，最终发展成弥漫性肺间质纤维化、蜂窝肺，因呼吸衰竭而死亡。

  7. 概念复杂 原因不明 特发性间质性肺炎( idiopathic interstitial pneumonia , IIP) 临床－影像－病理 特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis , IPF) 间质性肺疾病 ( Interstitial lung disease, ILD)

  8. 间质性肺疾病的分类

  9. 临床分类-病因已知 吸入无机粉尘：SiO2、石棉、滑石、铝、锑、煤 吸入有机粉尘：霉草尘、蔗尘、棉尘、蘑菇工人肺、饲鸽者肺 吸入气体：O2、NO2、SO2、Cl2 吸入气溶胶：脂肪、油类、甲苯等 吸入烟雾：Zn、Cu、Mn、Fe、Mg等氧化物 吸入蒸气：汞、松香等 放射性损伤 毒物接触：百草枯 感染性因素：细菌、病毒、真菌、寄生虫、PCP、军团菌 药物性因素：抗肿瘤药、抗生素、心血管药胺碘酮、靶向药物：特罗凯

  10. 临床分类-病因未知 IPF 结节病 胶原血管病肺部表现 组织细胞增多症X 特发性含铁血黄素沉着症 淋巴细胞增生性疾病 伴有血管炎的ILD：如Wegener肉芽肿等 遗传性疾病 伴有气道疾病的ILD PAP 伴有肝病的ILD 伴有肠病的ILD 淀粉样变 嗜伊红细胞增多Syn. 肺静脉阻塞病 由于其它脏器功能衰竭引起的ILD 慢性左心衰竭、尿毒症 ARDS恢复期

  11. 诊断困难 三者结合方能明确亚型——确定治疗及预后 CRP诊断系统 R-radiology 影像学 C-clinical 临床 P-pathology 病理学 同一形态 不同疾病 取材局限 症状体征 非特异 不同疾病 相似表现

  12. 临床表现 症状和体征：进行性加重的呼吸困难，可伴有干咳、少痰； 双肺底部可及响亮的Velcro音， 杵状指趾， I型呼吸衰竭 病史采集非常重要，尤其是职业史、服药史、环境

  13. 影像学改变 • 早期肺泡炎阶段表现为磨玻璃影 • 后出现结节样或网状阴影 • 晚期出现蜂窝样改变。 • HRCT有助于早期诊断

  14. Classic IPF HRCT Basal and subpleural predominance Reticular opacities Traction bronchiectasis Honeycombing Image courtesy of W. Richard Webb, MD.

  15. 蜂窝状影 UIP 间质纤维化

  16. 肺功能 • 限制性通气功能障碍 • FVC、TLC下降，残气量下降 • 不伴气道阻力增加。 • CO弥散量下降 • FEV1可正常。

  17. 支气管肺泡灌洗 • 右肺中叶或左肺舌叶 • 生理盐水局部灌洗 • 回收液细胞成分分析 • ILD的灌洗液（BALF）：细胞总数是正常的2-3倍， • 淋巴细胞增多：结节病、外源性过敏性肺泡炎 • 中性粒细胞增多：IPF，CTD-ILD、石棉肺

  18. 血液检查 • 诊断价值有限 • SACE增高：结节病 • P-ANCA: Wegener肉芽肿 • 抗肾小球基底膜抗体：Goodpasture syndrome

  19. 肺组织活检 • 经支气管肺活检 • 开胸肺活检 • 组织标本 • 对年老体弱及心肺功能衰竭者为禁忌

  20. 特发性肺间质纤维化（IPF） IPF是一慢性间质性肺炎，表现为进行性呼吸困难伴有刺激性干咳，病变限于肺部。 两肺Velcro音 影像学表现为以中下肺野及胸膜下弥漫分布的网格状及结节状、蜂窝状阴影， 肺功能为限制性通气功能障碍，弥散功能受限，导致低氧血症， 病变进行性进展， 治疗效果不满意，预后差。

  21. 病因发病机制 • 病因不明 • 与免疫反应有关 • 病理基础是慢性炎症 • 肺泡巨噬细胞首先被激活 • 疾病早期：淋巴细胞升高，疾病进展：中性粒细胞增高 • 肺损伤及修复和纤维化过程同时进行 • 最后正常的肺泡毁损，疤痕组织形成，蜂窝肺

  22. Pathogenesis

  23. 镜下： • 早期肺泡隔充血，炎症细胞浸润； • 进展期肺泡隔中数量不等的胶原纤维，炎症细胞减少，毛细血管床部分消失； • 终末期肺泡结构完全破坏并有组织重建。大量增生的平滑肌束（肌硬化）、纤维细胞灶 • 同一标本中可以有不同类型的间质性肺炎

  24. 临床表现 • 40岁以后好发 • 男女发病相当 • 起病隐匿 • 进行性加重的呼吸困难，干咳 • Velcro音

  25. 影像学检查 • HRCT是诊断IPF的重要依据 • 毛玻璃影 • 斑片状实变影 • 不规则的线状及网格状影 • 小结节影 • 蜂窝影 • 牵引性支气管扩张

  26. 特发性肺间质纤维化病情进展 Am J Respir Crit Care Med Vol 165. 277–304, 2002

  27. 支气管镜检查 • 检查常无异常发现，目的是排除其他疾病 • BALF：早期淋巴细胞增高， 后期中性粒增高

  28. IPF的C-R-P诊断模式 临床症状、体征：隐匿起病，早期无症状，逐步出现呼吸困难，进行性加重；肺部特征性的罗音（Velcro）； 肺功能检查 其它实验室检查：血清学：RF、ANA、抗肺胶原抗体、ANCA

  29. IPF的诊断标准 有外科肺活检资料 肺组织病理学表现为普通型间质性肺炎（UIP） 除外其它已知病因所致的间质性肺疾病，如药物、环境因素和风湿性疾病等所致的肺纤维化 肺功能异常，表现为限制性通气功能障碍和（或）气体交换障碍 胸片和HRCT可见典型的异常影像

  30. IPF的诊断标准（临床诊断） 主要标准 除外已知原因的ILD 肺功能表现异常 胸部HRCT示双肺网状改变，晚期出现蜂窝肺，可伴有极少量磨玻璃影 经TBLB或BALF检查不支持其它疾病的诊断

  31. IPF的诊断标准（临床诊断） 次要标准 年龄大于50岁 隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难 病程不短于3个月 双肺听到吸气性Velcro罗音 临床诊断必须符合所有的主要标准和3/4的次要标准

  32. IPF治疗 药物剂量 激素：强的松或等效剂量的激素， 0.5mg/kg.d,口服4周，然后0.25mg/kg.d，口服8周，继之0.125mg/kg.d或0.25mg/kg QOD CTX或硫唑嘌呤：开始口服剂量为25-50mg/kg.d，每7-14天增加25mg，直至最大剂量150mg/d 肺移植

  33. IPF治疗 疗程： （1）3个月判断疗效，如耐受性好可继续治疗至少6个月以上； （2）已治疗6个月者，病情恶化应停止原治疗或改用、合用其它药物，病情稳定则维持原治疗；

  34. 治疗 疗效判定： 反应良好或改善： （1）症状减轻，活动能力增强；（2）胸片或HRCT异常影像减少；（3）肺功能表现TLC、VC、DLco、PaO2较长时间保持稳定 反应差或治疗失败：（1）症状加重，特别是呼吸困难和咳嗽；（2）胸片或HRCT异常影像增多，特别是出现蜂窝肺或肺动脉高压迹象；（3）肺功能恶化

  35. 非特异性间质性肺炎Nonspecific interstitial pneumonia, NSIP 发病年龄高峰在40～50岁，男女比例相等 临床表现与UIP相似，呼吸困难和咳嗽， 肺功能表现限制性通气障碍 影像学：可见散在、不十分对称分布的网状、片状浸润性阴影或磨玻璃样阴影，胸膜下为主的广泛的网状、毛玻璃影。 病理学检查示炎症和纤维化呈均匀一致性分布，成纤维细胞灶很少，罕有蜂窝肺改变。 激素治疗有效，病程较短。预后较UIP好。

  36. 脱屑性间质性肺炎( Desquamative interstitial pneumonia, DIP) 40 ～50岁好发，男性明显多于女性, 90%患者有吸烟史 临床表现为渐进性干咳、隐匿性呼吸困难 肺功能显示轻度的限制性通气障碍 BALF中可见含吸烟色素颗粒的组织细胞增多。 影像学改变为两肺毛玻璃影 病理学：特征性改变为肺泡腔内大量的巨噬细胞，肺间质轻度纤维性增厚， 戒烟、激素治疗有效, 10年生存率达70%

  37. 呼吸性细支气管炎合并间质性肺病( Respiratory bronchiolitis interstitial lung disease combined, RBILD ) 男性多于女性，40～60岁发病，常有严重的吸烟史 临床症状多不明显，少数有呼吸困难和咯血 轻度限制性、混合性通气功能障碍 HRCT示小叶中央性结节影、毛玻璃影和小气道壁增厚。 病理改变：呼吸性细支气管腔内大量的含色素巨噬细胞沉积 戒烟及激素治疗有效

  38. 急性间质性肺炎( Acute interstitial pneumonitis, AIP) 即Hamman-Rich病，又称原因不明ARDS，急性肺损伤 可发生在各种年龄的健康人 起病急，病程发展迅速，出现严重的呼吸困难，低氧血症甚至呼吸衰竭，常伴发热， HRCT示两肺弥漫毛玻璃影和(或)实变影 病理变化：弥漫性肺泡损伤（DAD），肺间质水肿，透明膜形成，很快进展为肺纤维化 预后较差，病死率高达70%

  39. AIP

  40. 淋巴细胞性间质性肺炎Lymphocytic interstitial pneumonia LIP 倾向发生于和自体免疫异常有关的中年妇女 临床表现常见咳嗽和呼吸困难 HRCT显示弥漫性毛玻璃、微结节或网状结节影。 病理变化：肺间质弥漫性炎症细胞(主要为浆细胞和淋巴细胞) 浸润，小气道和肺泡腔巨噬细胞聚集，一般无广泛的纤维化。 激素治疗治疗有效。

  41. LIP Am J Respir Crit Care Med Vol 165. 277–304, 2002

  42. 隐源性机化性肺炎Cryptogenic organizing pneumonia, COP 突发性的、亚急性咳嗽、呼吸困难和发热乏力常见，病程一般短于2个月。 HRCT：双肺多灶、斑片状毛玻璃或实变影，及小结节状阴影，肺底部和肺外周更常见。 病理可见呈多灶性分布，小支气管和周围肺泡管和肺泡腔中肉芽组织突入，是COP的主要特征 预后良好，激素治疗有效，多数患者几周到几月内恢复，少数患者可自愈

  43. 隐源性机化性肺炎(COP)

  44. IIP诊断流程 病史、体检、胸片、肺功能 非IIP 疑似IIP HRCT 明确IPF诊断 不典型IPF特征 疑为其它IIP 其它IIP特征 TBLB或BAL 不能诊断 非IIP 外科肺活检 结合临床 明确诊断 组织病理分型

  45. 结节病Sarcoidosis

  46. 定义 • 结节病是一种原因不明的以非干酪性肉芽肿为病理特征的多系统受累的肉芽肿性疾病 • 任何脏器均可受累，以肺及胸内淋巴结肿大最常见，其次皮肤和眼的损害 • 免疫学特征是病灶部位细胞免疫功能增强、周围血液中细胞免疫功能减弱，表现为迟发型变态反应受抑制 • 特征性病理改变：淋巴细胞和单核-巨噬细胞聚集，非干酪性类上皮肉芽肿形成 • 预后良好，部分病人可以自愈

  47. 流行病学 • 结节病是世界性分布，地区差别甚大。寒冷的瑞典最高，为64／100，000。 • 黑种人发病率较白种人可高达10～17倍。我国1958年始报道了第一例， • 青、中年多见，女性略多于男性 1.06：1。 • 发病年龄：男性30–40 岁. 女性二个高峰 25–29 岁 65–69 岁

  48. 病因 • 病因尚不清楚， • 具有遗传易感性 • 与环境有关 • 目前认为是由于自身免疫反应的结果

  49. 病理 • 早期为单核巨噬细胞和淋巴细胞广泛浸润的肺泡炎 • 结节肉芽肿为非干酪性病变，由聚集的巨噬细胞和上皮样细胞组成。 • 上皮样细胞相互溶合则形成朗罕氏多核细胞。 • 淋巴细胞多在结节周边浸润。 • 慢性阶段：肉芽肿周围 成纤维细胞胶原化和玻璃样变，非特异性纤维化

  50. 临床表现 全身表现 • 缺乏特异性，30%~40%病例无临床症状。 • 症状轻微：乏力、低热、食欲不振、肌肉及关节疼痛，体重下降。 肺外表现 胸内表现

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