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米国における HIV 治療に伴う 現在の課題 : 非 AIDS 関連合併症の長期マネージメント ケーススタディ. Ann Khalsa, MD, MSEd, AAHIVS Centro de Salud Familiar La Fe CARE Center Texas-Oklahoma AIDS Education and Training Center El Paso, Texas, USA. 概要. 症例. 合併症. 腎および骨 骨およびアンドロゲン 糖尿病. Francisco Richard Juan. 症例 : Francisco.

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Presentation Transcript
Hiv aids

米国におけるHIV治療に伴う現在の課題:非AIDS関連合併症の長期マネージメントケーススタディ

Ann Khalsa, MD, MSEd, AAHIVS

Centro de Salud Familiar La Fe CARE Center

Texas-Oklahoma AIDS Education and Training Center

El Paso, Texas, USA


Hiv aids 1338949
概要

症例

合併症

腎および骨

骨およびアンドロゲン

糖尿病

  • Francisco

  • Richard

  • Juan


Francisco
症例: Francisco

  • 48歳、ヒスパニック系MSM

  • 1992年よりHIV陽性、多剤治療歴があり3系統の多数の抗HIV薬の耐性変異あり

  • TDF/FTC+LPVrを3年投与中、VL<50, CD4>500

  • 合併症:

    • 高脂血症, 高血圧, 逆流性食道炎で、オメガ3系脂肪酸(遊離脂肪酸), ACE阻害薬, PPIを服用中

  • CrCl低下が新たに発現: 45 (eGFR)


Case francisco question 1
Case: FranciscoQuestion #1

  • 彼の腎機能障害を評価するためには、どの検査をオーダーすべきですか?

    • 単回の尿中タンパク:クレアチニン比

    • 血清および尿中リン

    • 血清および尿中糖

    • 24時間蓄尿クレアチニンクリアランス

    • 1, 2 および 3


Case francisco question 11
Case: FranciscoQuestion #1

  • 彼の腎機能障害を評価するためには、どの検査をオーダーすべきですか?

    • 単回の尿中タンパク:クレアチニン比

    • 血清および尿中リン

    • 血清および尿中糖

    • 24時間蓄尿クレアチニンクリアランス

    • 1, 2 および 3

  • 彼の腎機能障害を評価するためには、どの検査をオーダーすべきですか?

    • 単回の尿中タンパク:クレアチニン比

    • 血清および尿中リン

    • 血清および尿中糖

    • 24時間蓄尿クレアチニンクリアランス

    • 1, 2 および 3


Case francisco q 1
Case FranciscoQ#1 検査結果

亜リン酸分画排泄量 (FE PO4):

(尿中PO4 x 血清Cr x 100) / (血清 PO4 x 尿中Cr)

(118 x 1.8 x 100) / (2.0 x 135) = 79%

FE PO4上昇 = >5%

  • 解釈:

  • 血清PO4 &  FEPO4:

  • = 尿細管, ファンコニ症候群など


Hiv aids 1338949
HIV患者における腎疾患

  • 急性腎障害

    • 入院合併症

    • 感染症, 薬物療法, 肝不全

  • 抗HIV薬腎毒性

    • TDF: 近位尿細管障害

    • IDV, ATV: 尿路結石、腎結石

  • HIV腎症 (HIVAN)

    • 進行したHIV, 黒人(MYH9遺伝子)

  • 合併症

    • HBV, HCV, 糖尿病, 高血圧

末期腎疾患


Hiv aids 1338949
TDFの毒性: 近位尿細管障害

  • ほとんどは無症候性の異常値を有する; 1-2%が重篤な毒性

  • リスク: 既存の腎機能不全、遺伝的素因、併用薬 (ddI, RTVブーストPI)


Case francisco question 2
Case FranciscoQuestion #2

・ 彼の慢性腎疾患(CKD)のマネージメントには、以下のどれが重要でしょうか?

1.TDFを含まない抗HIVレジメンの検討

2.血圧と蛋白尿のコントロールのための至適なACE / ARB阻害薬

3.他の合併症の可能性の評価

4.上記全て


Case francisco question 21
Case FranciscoQuestion #2

・ 彼の慢性腎疾患(CKD)のマネージメントには、以下のどれが重要でしょうか?

1.TDFを含まない抗HIVレジメンの検討

2.血圧と蛋白尿のコントロールのための至適なACE / ARB阻害薬

3.他の合併症の可能性の評価

4.上記全て

・ 彼の慢性腎疾患(CKD)のマネージメントには、以下のどれが重要でしょうか?

1.TDFを含まない抗HIVレジメンの検討

2.血圧と蛋白尿のコントロールのための至適なACE / ARB阻害薬

3.他の合併症の可能性の評価

4.上記全て


Case francisco q 2
Case FranciscoQ#2 マネージメント

  • 合併症:

    • 糖尿病なし

    • HBV,HCV陰性

  • 抗HIV薬アレルギー / 耐性:

    • NNRTI: 181C, EFVアレルギー

    • NRTI: 151M 変異

    • PI: 10I,71V,73S,77I,90M: 第一世代 PI, DRV 耐性変異なし

  • 薬物治療の変更:

    • TDF  RAL; FTC 投与量モニター (CrCl正常化)

    • ACE阻害薬増量 (血圧および蛋白尿正常化)

    • NSAID中止


Case francisco question 3
Case FranciscoQuestion #3

  • リン酸喪失を伴うCKDであることを考えると、他にどのような検査をすべきでしょうか?

    • 血清25-OH ビタミンD

    • DEXA骨密度スキャン

    • 1及び2


Case francisco question 31
Case FranciscoQuestion #3

  • リン酸喪失を伴うCKDであることを考えると、他にどのような検査をすべきでしょうか?

    • 血清25-OH ビタミンD

    • DEXA骨密度スキャン

    • 1及び2

  • リン酸喪失を伴うCKDであることを考えると、他にどのような検査をすべきでしょうか?

    • 血清25-OH ビタミンD

    • DEXA骨密度スキャン

    • 1及び2


Case francisco q 3
Case FranciscoQ#3 検査結果


Case francisco question 4
Case FranciscoQuestion #4

  • 彼は骨粗鬆症でしょうか?

    • はい

    • いいえ

    • 不明


Case francisco question 41
Case FranciscoQuestion #4

  • 彼は骨粗鬆症でしょうか?

    • はい

    • いいえ

    • 不明

  • 彼は骨粗鬆症でしょうか?

    • はい

    • いいえ

    • 不明


Hiv aids 1338949
骨粗鬆症の定義

  • WHO定義(DEXA):

    • 骨粗鬆症: T-Score  -2.5 SD

    • 骨減少症 : T-Score -1.0 ~ -2.5 SD

    • 正常: T-Score  -1.0 SD

  • 1.0SD減少ごとに骨折リスクが1.5-3.0 倍増加

  • Z-Scoreは50歳未満の男性および閉経前の女性に使用


Hiv aids 1338949

参考

骨粗鬆症の予防と治療GL作成委員会/編(06年)/ガイドライン

すべての骨密度測定法は,あらゆる骨粗鬆症性骨折リスクを予知するのに役立つ(レベルI)が,躯幹骨二重エックス線吸収法(DXA)は,骨折リスクをよく反映する椎体や大腿骨計測に最もよい適応であり,骨粗鬆症の診断に最適な測定法である(レベルI)。(以下略)


Hiv aids 1338949

参考

WHO指標

診断基準

* 標準偏差:SD(standard deviation)

左大腿骨

脊椎

右大腿骨


Case francisco question 5
Case FranciscoQuestion #5

  • 彼はビタミンD欠乏症でしょうか?

    • はい

    • いいえ

    • 不明


Case francisco question 51
Case FranciscoQuestion #5

  • 彼はビタミンD欠乏症でしょうか?

    • はい

    • いいえ

    • 不明

  • 彼はビタミンD欠乏症でしょうか?

    • はい

    • いいえ

    • 不明


Hiv aids 1338949
ビタミンD欠乏症

  • 定義

    • 欠乏症: 25 OH ビタミンD <20 ng/ml

    • 不全症: 25 OH ビタミンD 20-30 ng/ml

  • ビタミンD補充 (“タンクを充填”)

    • エルゴカルシフェロール(ビタミンD2)を 50,000 ユニット、週2回経口投与、6-12週 (計600,000ユニット以上)

  • ビタミンD維持療法

    • コレカルシフェロール(ビタミンD3)  800-2000 IU /日

    • エルゴカルシフェロール 50,000 ユニット、2-4週ごと


Hiv aids 1338949
骨軟化症

BMD低値の場合の最も重要な鑑別診断

骨ミネラル化の障害

症状:脱力感, 骨折, 疼痛, 食欲不振, 体重減少

主な原因: 重篤なビタミンD欠乏症, リン酸喪失

治療: ビタミンD, リン酸; ビスホスフォネートではなく


Case richard
Case Richard

  • 51歳 ヘテロセクシュアル男性

  • 合併症:

    • 肝硬変を伴うHCV

    • アルコール依存症

  • HIVはAZT-3TC-EFVできちんと抑制されている

  • 合併症:

    • 高脂血症, 低BMIを伴う重篤なリポアトロフィー

    • 糖尿病でグリピジド10mg1日2回服用, HgbA1c 6.8%


Case richard question 1
Case RichardQuestion #1

  • この患者に対して骨粗鬆症のスクリーニングを行うべきでしょうか?

    • はい

    • いいえ

    • わからない


Case richard question 11
Case RichardQuestion #1

  • この患者に対して骨粗鬆症のスクリーニングを行うべきでしょうか?

    • はい

    • いいえ

    • わからない

  • この患者に対して骨粗鬆症のスクリーニングを行うべきでしょうか?

    • はい

    • いいえ

    • わからない


Hiv aids 1338949
HIV患者における骨粗鬆症のスクリーニングの適応

  • BMI低値

  • 性腺機能低下症 / 閉経後

  • ビタミンD不足(骨軟化症)

  • 副腎皮質ステロイド投与

  • アルコール依存症

  • 喫煙

  • 加齢

  • TDF投与歴?

  • VL AUC(=長期のウイルス血症)? (HIV未治療期間)


Frax who 10
FRAX WHO骨折リスク評価ツール :骨折10年リスク

http://www.shef.ac.uk/FRAX/



Case richard q 1
Case RichardQ#1 検査結果

骨密度 (BMD)

Dual Energy X-ray Absorptiometry (DEXA) スコア


Case richard question 2
Case RichardQuestion #2

  • この患者は骨粗鬆症でしょうか?

    • はい

    • いいえ

    • 不明


Case richard question 21
Case RichardQuestion #2

  • この患者は骨粗鬆症でしょうか?

    • はい

    • いいえ

    • 不明

  • この患者は骨粗鬆症でしょうか?

    • はい

    • いいえ

    • 不明


Hiv aids 1338949
骨粗鬆症の定義

  • WHO定義(DEXA):

    • 骨粗鬆症: T-Score  -2.5 SD

    • 骨減少症 : T-Score -1.0 ~ -2.5 SD

    • 正常: T-Score  -1.0 SD

  • 1.0SD減少ごとに骨折リスクが1.5-3.0 倍増加

  • Z-Scoreは50歳未満の男性および閉経前の女性に使用


Case richard question 3
Case RichardQuestion #3

  • 次のステップは?

    • ビスホスフォネートによる治療

    • カルシウムおよびビタミンDによる治療

    • BMD低値の二次的原因の評価

    • 全て (1, 2, 3)


Case richard question 31
Case RichardQuestion #3

  • 次のステップは?

    • ビスホスフォネートによる治療

    • カルシウムおよびビタミンDによる治療

    • BMD

    • 全て (1, 2, 3)

低値の二次的原因の評価

  • 次のステップは?

    • ビスホスフォネートによる治療

    • カルシウムおよびビタミンDによる治療

    • BMD低値の二次的原因の評価

    • 全て (1, 2, 3)



Case richard q 3
Case RichardQ#3 検査結果


Case richard question 4
Case RichardQuestion #4

  • HIVにおける性腺機能低下症の評価に最良の検査は?

    • ランダムのテストステロン

    • 朝の総テストステロン

    • ランダムなフリーテストステロン

    • 朝のフリーテストステロン


Case richard question 41
Case RichardQuestion #4

  • HIVにおける性腺機能低下症の評価に最良の検査は?

    • ランダムのテストステロン

    • 朝の総テストステロン

    • ランダムなフリーテストステロン

    • 朝のフリーテストステロン

  • HIVにおける性腺機能低下症の評価に最良の検査は?

    • ランダムのテストステロン

    • 朝の総テストステロン

    • ランダムなフリーテストステロン

    • 朝のフリーテストステロン


Hiv aids 1338949
テストステロンの調整

フリーテストステロンは2%のみ

Adapted from Braunstein GD. Basic and Clinical Endocrinology. 5th edition.Stanford, Conn: Appleton & Lange; 1997:422-452.


Hiv aids 1338949
性ホルモン結合グロブリン(SHBG)の変化

SHBG減少

中程度の肥満

ネフローゼ症候群

甲状腺機能低下症

糖質コルチコステロイド, プロゲステロン, タンパク同化ステロイド

SHBG増加

加齢

肝硬変

甲状腺機能亢進症

抗痙攣薬

エストロゲン

HIV

症状を有するHIV陽性男性におけるアンドロゲン欠乏症の診断法

 “朝のフリーテストステロン”を検査


Case richard q 4
Case RichardQ#4 検査結果


Case richard question 5
Case RichardQuestion #5

  • 次のステップは?

    • エナント酸テストステロン200 mg IM 2週ごと を開始

    • テストステロンゲル 1%, 5 g 毎日 を開始

    • LH および FSHを測定

    • 血清プロラクチンを測定

    • 下垂体MRIを実施


Case richard question 51
Case RichardQuestion #5

  • 次のステップは?

    • エナント酸テストステロン200 mg IM 2週ごと を開始

    • テストステロンゲル 1%, 5 g 毎日 を開始

    • LH および FSHを測定

    • 血清プロラクチンを測定

    • 下垂体MRIを実施

  • 次のステップは?

    • エナント酸テストステロン200 mg IM 2週ごと を開始

    • テストステロンゲル 1%, 5 g 毎日 を開始

    • LH および FSHを測定

    • 血清プロラクチンを測定

    • 下垂体MRIを実施


Hiv aids 1338949
テストステロン低値の原因例

一次性(精巣)

  • 先天性

  • 化療 / 放射線

  • ムンプス/ ウイルス

  • 外傷

  • 特定の薬物

二次性(中枢)

  • 急性疾患

  • 下垂体腫瘍 / 浸潤

  • ヘモクロマトーシス

  • クッシング症候群

  • 肝硬変

  • 病的肥満

  • 特定の薬物

混合

  • AIDS

  • 肝不全

  • 尿毒症

  • アルコール依存症

  • 加齢

  • 副腎皮質ホルモン


Hiv aids 1338949
テストステロン治療の際に推奨されるモニタリング

Acute illnesses


Case richard question 6
Case RichardQuestion #6

  • テストステロンゲル 1% (5 g/d)、カルシウム 1200 mg/d、ビタミン D 800 IU/dを開始。他に何を勧めますか?

    • 特になし。DEXAを毎年繰り返す

    • ビスホスフォネート治療を開始

    • 組み替えPTH治療を開始


Case richard question 61
Case RichardQuestion #6

  • テストステロンゲル 1% (5 g/d)、カルシウム 1200 mg/d、ビタミン D 800 IU/dを開始。他に何を勧めますか?

    • 特になし。DEXAを毎年繰り返す

    • ビスホスフォネート治療を開始

    • 組み替えPTH治療を開始

  • テストステロンゲル 1% (5 g/d)、カルシウム 1200 mg/d、ビタミン D 800 IU/dを開始。他に何を勧めますか?

    • 特になし。DEXAを毎年繰り返す

    • ビスホスフォネート治療を開始

    • 組み替えPTH治療を開始



Hiv aids 1338949
骨粗鬆症全般的マネージメント

  • ライフスタイルの改善:

    • 禁煙, アルコール減量, ウエイトトレーニング

  • 治療薬オプション

    • ビスホスフォネート

    • ホルモン: エストロゲンまたはテストステロン

    • 副甲状腺ホルモン

  • カルシウム + ビタミンD

    • カルシウム1200 mg以上 + ビタミンD 800 IU以上


Case juan
Case: Juan

  • 53歳ヒスパニック系MSM

  • HIV陽性歴20年, 2000年より抗HIV療法

    • VL <50: TDF-FTC-EFV

    • 軽度リポアトロフィ: 顔, 臀部, 足

  • 合併症:

    • 軽度高血圧, 脂質および腎は正常, 喫煙なし

    • 強い糖尿病家族歴

    • BMI 27 kg/m2


Case juan question 1
Case: JuanQuestion #1

空腹時血糖値は110 mg/dlだった。次に何をしますか?

空腹時血糖値検査を繰り返す

2時間ブドウ糖負荷試験をオーダー

HgbA1c値をチェック


Case juan question 11
Case: JuanQuestion #1

空腹時血糖値は110 mg/dlだった。次に何をしますか?

  • 空腹時血糖値検査を繰り返す

  • 2時間ブドウ糖負荷試験をオーダー

  • HgbA1c値をチェック

空腹時血糖値は110 mg/dlだった。次に何をしますか?

空腹時血糖値検査を繰り返す

2時間ブドウ糖負荷試験をオーダー

HgbA1c値をチェック


Case juan1
Case Juan検査結果

空腹時血糖値 108 mg/dL

2時間ブドウ糖負荷試験 167mg/dL

HgbA1c 6.4%


American diabetes association
American Diabetes Associationの定義

  • 糖尿病診断のためのHgbA1c– (注記):

  • 検査を繰り返して確定, #3が存在しないかぎり

  • もしヘモグロビン異常症や赤血球ターンオーバー亢進があれば:

    • 妥当でない, #1 と 2で判定


Hiv hgba1c
HIV陽性患者ではHgbA1cを使用すると血糖値を過小評価する

450

400

350

300

250

200

150

100

50

0

HIV (n=100)

- - -  Control(n=200)

Glucose (mg/dL)

HgbA1c の差

= 29mg/dL

4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

HgbA1c (%)

Kim P, et al. Diabetes Care, 2009; 32:1591-1593.


Case juan question 2
Case: JuanQuestion #2

前糖尿病状態と診断された。何を推奨しますか?

ライフスタイルを修正し5-10%体重を減少させる

ライフスタイルの修正とメトフォルミン

ライフスタイルの修正とピオグリタゾン


Case juan question 21
Case: JuanQuestion #2

前糖尿病状態と診断された。何を推奨しますか?

  • ライフスタイルを修正し5-10%体重を減少させる

  • ライフスタイルの修正とメトフォルミン

  • ライフスタイルの

修正とピオグリタゾン

前糖尿病状態と診断された。何を推奨しますか?

ライフスタイルを修正し5-10%体重を減少させる

ライフスタイルの修正とメトフォルミン

ライフスタイルの修正とピオグリタゾン


Hiv aids 1338949
HIV感染者における糖代謝異常の評価

空腹時血糖(FG)(HIV診断時、抗HIV療法開始時およびその後年に1回)

< 100 mg/dL

100-125 mg/dL

125 mg/dL

Repeat FG 125 mg/dL

No

Yes

2 hr OGTT

< 140 mg/dL

140-199 mg/dL

200 mg/dL

正常

前糖尿病: IFG alone

前糖尿病: IFG/IGT

糖尿病

FGを毎年測定

ライフスタイル修正

ライフスタイル修正

メトフォルミン検討: 他のリスク

ピオグリタゾン検討: リポアトロフィ

ライフスタイル修正

処方: メトフォルミンまたはピオグリタゾン

Brown, Clinical Care Options, 2008.


Hiv aids 1338949
メトフォルミン

  • 糖尿病を31%減少1

  • 以下の項目がある場合に前糖尿病状態に推奨される (IFG & IGT) :2

    60歳未満, BMI >35kg/m2, FH DM (1st-degree relative),

    • 中性脂肪,  HDLコレステロール, 高血圧, A1c >6.0%

  • 禁忌 / 合併症:

    • 腎不全

    • 肝不全

    • 抗HIV薬による乳酸アシドーシス

    • リポアトロフィの悪化3

1) Knowler WC, et al. NEJM 2002;346:393-403. 2) Nathan, Diabetes Care 2007. 3) Kohli et al, HIV Med. 2007;8:42-426.


Hiv aids 1338949
グリタゾンの長所と短所

長所

  • 糖尿病発症リスク低下(82% risk)1

  • CVDに好影響(ピオグリタゾン)

  • リポアトロフィに対し中等度のベネフィット (~200-500gm)

短所

  • 高価

  • 体重増加

  • 体液貯留

  • CVDリスク (ロシグリタゾン)

  • 骨粗鬆症

  • 肝毒性

1: Knowler, Diabetes, 2005


Hiv aids 1338949
糖尿病リスクファクター

HIVに関連するリスクファクター

典型的な2型糖尿病のリスクファクター

  • 末梢リポアトロフィ

  • アディポネクチン減少

  • 肝/筋脂肪増加

  • 炎症性サイトカイン

  • テストステロン低値

  • 酸化ストレス

  • HCV感染症

  • PI

  • 肥満 (腹部)

  • 身体活動減少

  • 遺伝的

    • 家族歴

    • 人種/民族

  • 高齢

  • 脂質代謝異常

インスリン抵抗性