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SINTOMI COMUNI E… MALATTIE RARE

SINTOMI COMUNI E… MALATTIE RARE. DANIELE DE BRASI GENETICA CLINICA UOC PEDIATRIA AORN SANTOBONO-PAUSILIPON . CASO 1. Viviana, 2 anni scarsa crescita e ipertransaminasemia…. Viviana, 2 anni Ricovero in DH di pediatria per scarsa crescita. Nonni materni sordomuti

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SINTOMI COMUNI E… MALATTIE RARE

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Presentation Transcript

  1. SINTOMI COMUNI E… MALATTIE RARE DANIELE DE BRASI GENETICA CLINICA UOC PEDIATRIA AORN SANTOBONO-PAUSILIPON

  2. CASO 1 Viviana, 2 anni scarsa crescita e ipertransaminasemia…

  3. Viviana, 2 anni Ricovero in DH di pediatria per scarsa crescita. • Nonni materni sordomuti • Gravidanza: normocondotta • P.S. 40w – Kg 3.100 • No asfissia perinatale • Screening udito OK • Storia di scarso accrescimento ponderale insorto già nel 1° anno di vita • Normale acquisizione tappe di SPM

  4. Viviana, 2 anni Ricovero in DH di pediatria per scarsa crescita. • EO : P = Kg 11.500 (25°ct) • A = cm 91 (90°ct) • CC = 46 (10°ct) • P/S 5°ct • Note di distrofia – fegato palpabile a 2 cm sulla xifo-ombelicale – soffio protosistolico 1-2/6 • Sviluppo cognitivo nei limiti con note comportamentali di iperattività • Facies caratterizzata da: fronte ampia, padiglioni auricolari sporgenti, ponte nasale pronunciato (somiglianza con il padre) • Telarca bilaterale. • Nella norma: emocromo – indici flogosi – funzionalità renale – • Ipertransaminasemia: AST 59 – ALT 76 – ALP 250 – gamma GT 48 • Nella norma: bilirubinemia diretta ed indiretta – coagulazione - QPE Nella norma: screening infettivologico per virus epatitici maggiori e minori – Ig – elastasi fecale – anti-TTG – ceruloplasmina – cupremia e cupruria – alfa1 antitripsina – test del sudore

  5. CONSULENZA ENDOCRINOLOGICA: B2 PH1; statura al 75° ct nel bersaglio genetico, normale velocità di crescita: Telarca prematuro verosimilmente isolato. • RX MANO x ETA’OSSEA  corrispondente all’EC • Ecografia pelvica con istero-annessometria  strutture nei limiti per età • FSH 7.2 – LH 0.2 – E2 10 • CONTROLLO: Telarca prematuro isolato. • ECOGRAFIA ADDOME IN TOTO: • Fegato e vie biliari nei limiti • Reni e vie urinarie: doppio distretto renale a sx

  6. … SCARSA CRESCITA + IPERTRANSAMINASEMIA + ANOMALIE RENALI + FACIES PECULIARE ??

  7. … SCARSA CRESCITA + IPERTRANSAMINASEMIA + ANOMALIE RENALI + FACIES PECULIARE gestalt SI RICONOSCE CIO’ CHE SI CONOSCE… IDEA? CHIEDIAMO: …

  8. CHIEDIAMO: ECOCARDIOGRAMMA - RX RACHIDE - VISITA OCULISTICA ECOCARDIOGRAMMA: stenosi di grado lieve di entrambi i rami della polmonare (gradiente maxsn 30 mmHg, dx 25 mmHg), che appaiono di calibro ridotto RX RACHIDE: non significative lesioni a carico dei metameri esaminati (minimo cleft a carico di D12) VISITA OCULISTICA: FO con disco ottico a margini sfocati (OS>OD) leggermente sollevato sul piano, senza segni di compromissione vascolare. Macula in ordine in entrambi gli occhi. embriotoxon a sx., iride normocromica e normotrofica in entrambi gli occhi. CARIOTIPO: 46,XX Ripete INDICI FUNZIONE EPATICA

  9. … SCARSA CRESCITA + COLESTASI + ANOMALIE RENALI + FACIES PECULIARE + CARDIOPATIA CONGENITA + EMBRIOTOXON SINDROME DI …

  10. SINDROME DI ALAGILLE (OMIM #118450) Alagille-Watson syndrome, cholestasis with peripheral pulmonary stenosis, arteriohepatic dysplasia, syndromic hepatic ductular hypoplasia, EREDITARIETA’ DI TIPO AUTOSOMICO DOMINANTE – mutazioni di JAG1 (97%) – NOTCH2 (1-2%) EPATOPATIA COLESTATICA (95%) Spesso ad esordio neonatale (ipoplasia duttulare), con aumento indici epatici (gamma GT) e acidi biliari sierici. Possibile danno epatico progressivo. FACIES (80%) Aspetto del volto ‘a triangolo rovesciato’, occhi infossati, fronte ampia, padiglioni auricolari sporgenti, radice nasale depressa, mento appuntito RITARDO DI CRESCITA I pazienti con ALGS hanno di solito un basso peso alla nascita e una crescita staturale nei centili bassi della normalità e una magrezza sono frequenti.

  11. ANOMALIE SCHELETRICHE (40-85%) Difetto di fusione dell’arco vertebrale con immagine radiologica di vertebra ‘a farfalla’. ANOMALIE OCULARI (60-85%) Embriotoxon posteriore (persistenza dei residui embrionali dell’anello di Schwalbe alla giunzione irido-corneale). ANOMALIE RENALI (<40%) Agenesia, ipoplasia, cisti, ostruzioni uretero-pieliche, duplicazioni pieliche. ANOMALIE CARDIACHE (85-95%) Stenosi periferica di uno o più rami dell’arteria polmonare, difetti settali. ANOMALIE VASCOLARI Sono prevalentemente a carico del circolo vascolare cerebrale, ma anche dell’aorta e dell’arteria renale

  12. Criteri di diagnosi di ALGS • Almeno tre dei cinque elementi • più comunemente rappresentati: • malattia colestatica • facies • cardiopatia congenita • anomalie oculari • anomalie scheletriche PUZZLE COMPLETO!!

  13. MUTAZIONE de novo

  14. RM ENCEFALOCON SEQUENZE ANGIO: … Le sequenze angiografiche endocraniche eseguite in fase arteriosa e venosa mostrano: agenesia della carotide interna di dx e di A1 omolaterale. Il segmento A2 e l'arteria cerebrale media di dx sono rifornite rispettivamente dalla comunicante anteriore e da una prominente arteria comunicante posteriore omolaterale. Non si evidenziano alterazioni di alterazioni di calibro e decorso dei restanti principali rami arteriosi intracranici e dei seni venosi, né immagini da riferire a vasi neoformati e aneurismi. Ipoplasia del seno trasverso di destra.

  15. A2 A1 normale

  16. normale agenesia della carotide interna di dx e di A1 omolaterale

  17. agenesia della carotide interna di dx e di A1 omolaterale normale

  18. PRESENT CASE

  19. La prognosi della ALGS • Condizionata dalla severità delle anomalie cardiovascolari e dalla progressione della malattia epatica(sopravvivenza globale a 10 anni dalla diagnosi 68-80%, a 20 anni 62%-75%) • I pz ALGS hanno globale e significativa riduzione dello stato di benessere psicofisico • (possibili altre patologie croniche dell’età pediatrica ad es. artrite cronica giovanile) • La mortalità è principalmente correlata alle malformazioni vascolari, all’eventuale presenza di cardiopatia congenita complessa e alla malattia epatobiliare.

  20. Trattamenti nella ALGS Malattia biliare. Farmaci coleretici (acido ursodesossicolico, rifampicina, colestiramina). L’indicazione al trapianto di fegato sono ritardo di crescita e prurito intrattabile. Cardiopatie congenite. Se complesse e sintomatiche trattamento chirurgico. Malnutrizione e ritardo di crescita. Apporto calorico superiore di almeno il 50% il fabbisogno per l’età, apporto di acidi grassi a catena media, adeguata e periodica somministrazione di vitamine liposolubili.

  21. ACKNOLEDGEMENTS Claudia Mandato U.O.C. Pediatria – Ospedale Santobono Angela Boccieri U.O.S. di Day Hospital – Ospedale Santobono

  22. CASO 2 Antonio, 2 anni 7 mesi ritardo dello sviluppo psicomotorio e convulsioni febbrili…

  23. Antonio, 2 anni 7 mesi Ricovero in pediatria per convulsione febbrile. • Familiarità per convulsioni febbrili • Gravidanza: normocondotta • P.C. 38 w emorragia intra-partum – Kg 2.910 • No asfissia perinatale • Screening udito OK • Storia di convulsioni febbrili (2 episodi pregressi) iniziate a 10 mesi • EEG: anomalie aspecifiche • TC cranio normale • Visita Oculistica (18 mesi): • esotropia OS - ipopigmentazione FO • Ritardo acquisizione tappe di SPM • Normale crescita staturo-ponderale

  24. Antonio, 2 anni 7 mesi Ricovero in pediatria per convulsione febbrile. EO : P = Kg 29 (>>97°ct) A = cm 105 (>>97°ct) CC = 53.3 (>97°ct) P/S >>97°ct BMI = 26.36 (>>95°ct) Obesità severa – ritardo cognitivo – note dismorfiche Nella norma: routine ematochimica – indici flogosi – funzionalità d’organo – coagulazione – Ig – antivirali Consulenza cardiologica e ECG: nella norma Consulenza neurologica: RSPM, 3° episodio convulsivo in febbre, note dismorfiche: richiesti EEG e RM encefalo Consulenza genetica:

  25. Dott. Daniele De Brasi medico-chirurgo Specialista in Pediatria Specialista in Genetica Medica

  26. Consulenza endocrinologica: obesità di grado elevato, alta statura (superiore al bersaglio genetico), G1 – PH1, macrorchidia ai limiti (volume testicoli 3 ml); note dismorfiche (sindattilia-brachidattilia); problemi oculari; ritardo psicomotorio; richiesti: RX MANO E POLSO: età ossea di circa 2 anni TSH, FT4 FSH, LH, testosterone, DHEA-S Cortisolo basale insulina basale e post-prandiale Consulenza oculistica: esotropia, epicanto, pupilla eccentrica, ipopigmentazione del fundus ECOGRAFIA ADDOME: nella norma EEG: AEC in sonno nella norma RM encefalo: normale Nella norma

  27. Ritardo cognitivo + dismorfismi CHE TEST FARE ????

  28. ARRAY-CGH ARRAY = matrice CGH = Comparative Genomic Hybridization CMA = ChromosomalMicroArray misurazione del rapporto tra le intensità di fluorescenza emesse da un DNA campione rispetto a un DNA di riferimento – ogni sonda permette di identificare le variazioni del numero di copie tra i 2 DNA

  29. Karyotype 300-600 bands 5-10 Mb BAC bacterial artificial chromosome 100 Kb-1 Mb CNVs SNPs single-nucleotide polymorphism 20-80 bp

  30. CITOGENETICA TRADIZIONALE SUBTELOMERI ARRAY-CGH 4p- 7% 3.7% 10.5%

  31. Test genetici e ritardo mentale Miller DT. Am J Hum Genet 2010

  32. ANTONIO

  33. CONTROFENOTIPO (reversed phenotype)  5q35 DELETION (Sotos syndrome) - DUPLICATION (Microduplication) - 7p11.2 DELETION (Williams-Beuren syndrome) - DUPLICATION (Williams-Beuren region Duplication syndrome) - 17p11.2 DELETION (Smith-Magenis syndrome) - DUPLICATION (Potocki-Lupski Syndrome) - 22q11.2 DELETION (CATCH 22/DiGeorge/Velocardiofacial syndrome) - DUPLICATION (Microduplication) - … 2q21.3 DELETION (homozygous) (Warburg-MICRO) - DUPLICATION (Microduplication) – PRESENT CASE + …

  34. REVERSE DYSMORPHOLOGY (Genotype First) … The classical practice of identification of the phenotype first and analysis of the genotype second is reversed. In this way, clusters of cases are first recognized by their overlapping copy number changes and subsequently the phenotypes of the individuals in the cluster are compared. This new approach permits the recognition of common clinical features that were initially too subtle or too variable (when seen in patients of different age, sex, and ethnicity) to enable a new syndrome to be identified solely on clinical grounds. This approach may be particularly valuable for the investigation of disorders with high locus heterogeneity, e.g., learning disability. … From: The American Journal of Human Genetics 84, 524–533, April 10, 2009, modified

  35. ACKNOLEDGEMENTS Rita Genesio A.F. Citogenetica e Diagnosi Prenatale – AOU “Federico II”

  36. Sintomi (e segni) comuni e malattie rare • Messaggi conclusivi • Sintomi comuni e malattie (rare): dietro sintomi (e segni) comuni possono nascondersi condizioni rare: impariamo a pensarci (ma pensare sempre prima a malattie comuni, poi a forme rare di malattie comuni, poi a forme comuni di malattie rare). • Nuovo approccio clinico-diagnostico al bambino con sospetta condizione genetica: la REVERSE DYSMORPHOLOGY come “modello” di approccio diagnostico. • Malattie rare (ma non troppo): riconoscerle prima per curarle meglio.

  37. Grazie per l’attenzione

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