INTOXICACIÓN POR FÁRMACOS CARDIOVASCULARES. 2012-2013

1. -BOQUEANTES INTOXICACIÓN POR FÁRMACOS CARDIOVASCULARES. 2012-2013 AMIODARONA DIGOXINA ANTAGONISTAS DEL CALCIO IECA ARA II DRA IGLESIAS LEPINE

2. RECEPTORES Y FÁRMACOS ADRENÉRGICOS 2

3. EUBACTERIUM LENTUM DIGITALIS LANATA DIGITÁLIS PURPÚREA O DEDALERA NERIUM OLEANDER O ADELFA THEVETHIA PERUVIANA O ADELFA AMARILLA DIGOXINA  Generalidades - Glucósido: sustancia origen vegetal que enlentece velocidad conducción A-V y mejora contractilidad - Intoxicación aguda (50% mortalidad) ▪ 2-3 mg producen sintomatología ▪ ≥ 5 mg (20 cp) trastornos cardiovasculares de riesgo vital ▪ > 10 mg parada cardiaca - Intoxicación crónica: más común y frecuente xestrecho rango terapéutico (9,4% intoxicaciones medicamentosas) - Se absorbe VO al ser hidrosoluble,65-80% biodisponibilidad, 20-25% se une a proteínas plasmáticos y volumen distribución elevado (4-7 L/Kg) - Efectos comienzan: 30-90 min y máximo: 4-6 h - Semivida eliminación, 75-80% de forma inalterada por vía renal: 36-48 h Si insuficiencia renal: 3,5-5 días - 10% población contiene en la flora intestinal una bacteria anaerobia GRAM (+), Eubacterium lentum, que convierte la digoxina en metabolitos inactivos reduciendo su biodisponibilidad

4. +  Fisiopatología:se une a a la subunidad  de la enzima APTasa dependiente de la bomba de Na-K-ATPasa  inhibición parcial bomba en las células tejido de conducción   [Na] intracelular y  gradiente Na a través de la membrana   eficacia bomba Na-Ca-ATPasa  sobrecarga Ca++ intracelular  alteraciones ritmo y bloqueos conducción ◊ Factores que contribuyen toxicidad digitálica ▪ Edad, deshidratación e insuficiencia renal ▪ Interacciones medicamentosas: amiodarona, antagonistas Ca, furosemida, -bloqueantes, etc. ▪ ATB macrólidos: inhiben bomba flujo P-glicoproteínaque limita absorción intestinal digoxina y promueve eliminación renal  riesgo toxicidad 3 veces eritromicina y azitromicina y 14 veces claritromicina. Cefuroxima es neutra Gomes T et al. Macrolide-Induced Digoxin Toxicity: A Population-Based Study. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2009;86:383-86 ▪ Alteraciones hidoelectrolíticas: hipoK, hipoMg, hiperCa e hiperNa ▪ Hipoxemia crónica y alcalosis metabólica ▪ Hipotiroideos son más susceptibles a los efectos de la digoxina El-Salawy SM et al. F. Clinical Pharmacology and Physiology Conference: digoxin toxicity in the elderly Internacional Urology&Nephrology 2005:37:665-8

5.  Sintomatología aguda ◊ Manifestaciones digestivas: náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal y anorexia (crónico) ● La ausencia de náuseas y vómitos tras 4 h postingesta  dosis no tóxica ◊ Manifestaciones neurológicas: cefalea, mareo, letargia, confusión, insomnio, debilidad, temblor generalizado y vértigo. En crónicos: trastornos visión (alteraciones percepción visual colores, escotomas y halos amarillos) ◊ Manifestaciones psiquiátricas: delirio y psicosis ◊ Manifestaciones CV: lipotimia o síncope por arritmias y bloqueos cardiacos  CASO CLÍNICO ◊ Manifestaciones oculares paciente 72 años, que acude al Servicio de Oftalmología remitida por su médico de familia por alteraciones visuales inespecíficas y progresivas de un mes de evolución (1-2 semanas después del inicio del tratamiento con digoxina) - Agudeza visual normal - intoxicación digoxina Honrubia A et al. Sociedad Española de Oftalmología. Número 1. Enero 2000

6. ◊Formas clínicas - Aguda: predomina toxicidad GI, bloqueo cardiaco agudo o taquiarritmia e hiperK (50% K+ > 5 mEq/L  parada cardíaca) - Crónica (5-23%): arritmias (bradiarritmias) e hipoK ● ECG:bloqueo A-V 1º, 2º y 3º, taquicardia unión o auricular, arritmias ventriculares (extrasistolias, bigeminismo, taquicardia y FV) ●CUBETA DIGITÁLICA: amplitud onda T e infradesnivelación y acortamiento segmento ST con la aparición ocasional de onda U = morfología segmento ST en cubeta Depresión ST (D1, aVL, V4-V6) es unacaracterística de la acción digitálicapero no implican toxicidad: solo significa retraso repolarizaciónpor lo que hay que hacer D/D con la depresión del ST por otras causas

7. NO ES ÚTIL  Plan de actuación ◊ Tentativa autolítica: ingesta VO, rescate material tóxico con aspirado y lavado gástrico (< 60 min) y administración carbón activo (< 120 min) en dosis única (25 g). NO ES EFICAZ NI DEPURACIÓN RENAL NI EXTRARRENAL ◊ Medición digoxina total - Rango terapéutico, 6 h después última ingesta: 0,8-1,5 ng/mL (hay pacientes que presentan signos de toxicidad en márgenes terapéuticos) - Signos de toxicidad: > 2 ng/mL 2-3 ng/mL: lo toleran algunos pacientes > 6 ng/mL: muy alto riesgo (> 50% parada cardíaca) - No existe buena correlación entre niveles plasmáticos y sustancias liberación retardada > 2 h o toxicidad crónica por su distribución - Interferencias: digoxina + espironolactona   11% digoxinemia por la técnica "IMx"  utilizar técnica "TDx” ◊ Medición digoxina libre si se ponen AcAD ◊ Analítica: perfil básico (control seriado K+) +EAB + Ca + Mg ◊ Monitorización continúa: FC, FR, TA, Tª y pulsioximetría

8. ◊ Corrección factores precipitantes ▪ HipoK+:administración muy lenta K. Máximo20 mEq/h en presencia insuficiencia renal, bloqueo A-V alto grado y si se administran AcAD ◊ Bloqueos A-V completos: atropina, 0,5 mg/5 min, hasta un máximo 2 mg - Si precisa colocaciónMCP transitorio potencialmente arritmógeno y podría desencadenar FV al contactar con el VD  indicación urgente AcAD ◊ AC-FA y flutter auricular: no responde a fenitoína.Si repercusión hemodinámica:indicación urgente AcAD  ▪ Esmolol: semivida 2 min y 9 min de eliminación. Si persisten arritmias, a los 5 min repetir dosis de ataque y doblar perfusión: 1 mL = 10 mg = 10.000 μg ▪ Dilitiazem: 0,25 mg/Kg/EV en 2 min y perfusión continúa 0,15 mg/Kg/h

9. ◊ Arritmias ventriculares: MIENTRAS SE PREPARAN AcAD ▪ EV frecuente - Fenitoína: 50 mg EV/cada min (dosis máxima: 1 g en 20 min) y perfusión 2 mg/Kg/EV/12 h - Lidocaína: 1er bolus 1 mg/Kg seguido de 2º bolus 1 mg /Kg a los 5 min seguido perfusión continua 2,5 mg/min ▪ TV: 1,5 g sulfato magnesio EV ▪ FV: cardioversión eléctricapuede desencadenar arritmias ventriculares fatales  prudencia  comenzar a dosis muy bajas (10 J) ● ESTÁ CONTRAINDICADO CLORURO O GLUCONATO CÁLCICO ◊ Antídoto: anticuerpos antidigoxina (AcAD) 40 mg Digifab® neutralizan 0,59 mg de digoxina ▪Situaciones riesgo vital asociadas a toxicidad digitálica - Bradiarritmia con FV < 40 lpm y que no responde: mantener FV < 60 lpm con dosis repetidas 0,5 mg atropina EV (máximo: 2 mg) - Extrasistolia ventricular

10. - Taquicardia ventricular - Fibrilación ventricular - Shock cardiogénico - K+ > 5 mEq/L: presencia signos de toxicidad digital - Concentración plasmática digoxina > 6 ng/mL a las 6 h postingesta - Ingesta > 10 mg de digoxina - Dos o más factores: varón, > 55 años, cardiopatía subyacente, bradicardia con bloqueo AV 2º o 3º, FV < 60 lpm y K+ > 4,5 mEq/L ▪Dosificación AcAD - Estimación carga corporal total digoxina (CCTD) en base a la dosis ingerida:[nº cp] x [mg/cp] x [biodisponibilidad: 80% dosis ingerida = 0,8] Ej.: 25 cp x 0,25 mg x 0,8 = 5 mg - Estimación carga corporal total digoxina (CCTD) en base a la concentración plasmática y 6 h después de la ingesta: [concentración plasmática digoxina (ng/mL] x [volumen de distribución (habitual: 5 L/Kg)] x [peso en Kg] Ej.: 6 ng/mL x 5 L/Kg x 67 kg = 2 mg 40 mg AcAD neutralizan 0,5 mg digoxina Necesitamos 160 mg (4 viales)  50% dosis calculada al inicio (80 mg) y si no hay respuesta deseada en 1-2 h, completar la dosis (80 mg)

11. + FILTRO VIALES EN NEVERA - Ingesta plantas con glucósidos:signos graves de cardiotoxicidad  administración empírica 200 mg AcAD - Si PCR: 400 mg AcAD.Repetir en 1 h si no hay respuesta ▪Preparación y administración AcAD: 100 mL SF 0,9% + [1 vial 40 mg + 4 mL de agua estéril] IV a través filtro membrana 0,22 m en 30 min, salvo en casos críticos (taquicardia o FV o PC)  bolus - Tiempo respuesta: 19 min (0-60 min) y completa 88 min (30-360 min) - Medición digoxina libre: control AcAD. Si solo disponemos de medición de digoxina total el control será clínico y ECG -Reacciones adversas:  GC,  EAP x supresión efecto inotrópico digitálico;  respuesta ventricular rápida (paciente con AC-FA previa) al suprimir efecto digitálico sobre nodo A-V; hipoK x reactivación Na-K-ATPasa  entrada K miocardiocitos; las reacciones alérgicas son raras -Rebrote 4-6 h: 3% recidivas entre 3-24 h después administración AcAD  unión digitálico-AcAD no es irreversible   riesgo recambio plasmático ◊ Monitorización intoxicación:24 h. Insuficiencia renal: 7 días

12. ¿QUÉ HEMOS APRENDIDO? 1. La intoxicación digitálica: A. Es más grave la aguda que la crónicaB. Provoca un aumento de la actividad parasimpáticaC. La unión a proteínas plasmáticas es < 10 %D. El volumen de distribución es < 1 L/KgE. La eliminación renal es < 10% 2. Cursa con A. Ingesta < 0,05 mg/Kg adultosB. Digoxinemia > 2 ng/mLC. ConvulsionesD. Todas las anterioresE. Ninguna de las anteriores

13. ¿QUÉ HEMOS APRENDIDO? 3. Se consideran factores de gravedad A. Taquicardia ventricularB. Digoxinemia > 6 ng/mLC. Kaliemia > 5 mEq/L y signos toxicidad digitálicaD. Todas las anterioresE. Ninguna de las anteriores 4. Puede estar indicado A. El jarabe de ipecacuanaB. El aspirado y lavado gástricoC. El carbón activoD. La diuresis forzadaE. B y C

14. ¿QUÉ HEMOS APRENDIDO? 5. El uso de Ac anti-digoxina A. Está siempre justificadoB. Tiempo de respuesta > 120 minC. Los anticuerpos se administran por sonda gástricaD. Todas las anterioresE. Ninguna de las anteriores BIBLIOGRAFÍA 1.- Lloret J et al (eds). Protocolos terapéuticos de urgencias. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. 4a ed. Ed. Masson. Barcelona, 2004. 2.- Cánovas A et al. Toxicofilia medicamentosa (monográfico: intoxicación por productos domésticos). Jano 2000; 27 y 28: 38-56 y 33-58. 3.- Triguero de la Torre J et al. Intoxicación por digoxina. En: Consejos de urgencia. Hospital Universitario "Virgen Macarena" de Sevilla. Roche Farma, 1999. 4.- Barrios AM et al. Intoxicaciones. En: Acedo MS et al: Manual de Diagnóstico y Terapéutica Médica. Hospital 12 de Octubre. 4ª edición. MSD, 1998. 5.- Civiera E. Suero antidigital. Gimeno MC. Glucagón. Muné P. Sales de calcio. En: Munné et al. Antídotos ¿cuando y como utilizarlos?. Edicomplet, 1996. 7.- Shannon BE et al. Intoxicaciones e ingestiones. En Jenkins JL y Loscalzo J. Manual de medicina de urgencia. Diagnóstico y tratamiento. Salvat, 1989. 8.- Nogué S et al. Intoxicación medicamentosa. En: Montejo JC. Manual de Medicina Intensiva. Editorial Harcourt, 2001. 9.- Kessler P et al. Tratamiento específico de las intoxicaciones. En: Castro C et al. Manual de Urgencias Médicas. Hospital 12 de Octubre, 1998. 10.- Carey CH et al. Sobredosis. En: Manual Washington de terapéutica médica, 10ª edición, Salvat. 11.- Lloret J. Pautes aconsellades en la descontaminació digestiva de les intoxicacions agudes. Quadens d´Urgències 2001;18:512-16. 12.- Dueñas A. Intoxicaciones agudas en medicina de urgencia y cuidados críticos. 1999, Masson, S.A. 13.- Mora ML et al. Intoxicaciones agudas. Medicine 1999;7:5619-25. 14.- Steimer W et al. Digoxin assays: frequent, substantial and potentially dangerous interference by spironolactone, canrenone and other steroids. Clin Chem 2002;48:507-16. 15.- Blanco-Echevarría A et al. Manual de Diagnóstico y Terapéutica Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. MSD. 5ª edición. 16.- Máiquez P, Abadín JA, Jiménez C, Sánchez A, Durán JA. Intoxicaciones digitálicas sospechadas y confirmadas. An Med Interna (Madrid) 2003;20:399-402. 17.- Mokhlesi B, Leikin JB, Murray P, Corbridge C. Adult Toxicology in Critical Care. Part II: Specific Poisonings. Chest 2003;123:897-922. 18.- Repetto M. Toxicología de Postgrado. Ed. Área de Toxicología. Universidad de Sevilla. CD-ROM. Sevilla, 2004. 19.- Pollehn T et al. Electrocardiographic ST segment depression. Am J Emerg Med 2001;19:303-9. 20.- Ma G et al. Electrocardiography manifestations: digitalis toxicity. J Emerg Med 2001;20:145-52. 21.- Lanzarini L et al. An unusual electrocardiographic pattern of cardiac glycoside poisoning. Int J Cardiol 2002;82:79-81. 22.- Guijarro-Morales A et al. Transient reversion of atrial fibrillation during an episode of digitalis toxicity. Int J Cardiol 2002;83:87-9. 23.- Barrueto F et al. Cardioactive steroid poisoning from an herbal cleansing preparation. Ann Emerg Med 2003;41:396-9. 24.- Zimmermann JL. Poisonings and overdoses in the intensive care unit: general and specific management issues. Crit Care Med 2003;31:2794-801. 25.- González P et al. La digoxina, hoy. Inf Ter Sist Nac Salud 2003;27:115-23. 26.- Siniorakis E et al.Digoxin intoxication: arrhythmogenic or antiarrhythmic? Int J Cardiol 2003;91:111-2. 27.- De Silva HA et al.Multiple-dose activated charcoal for treatment of yellow oleander poisoning: a single-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:1935-8. 28.- Nogué S et al. Conferencia de Consenso sobre las Indicaciones y Dosificación de los Anticuerpos Antidigital en la intoxicación digitálica Barcelona, 25 de noviembre de 2011 29.- Fee WH. Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity. Am J Med 2004;11:430. 30.- Grup de Treball del Consorci Sanitari de Barcelona. Protocols, codis d'activació i circuits d'atenció urgent a Barcelona ciutat en el malalt amb intoxicació aguda greu. Març de 2005. 31.- Trujillo MH et al. Pharmacologic antidotes in critical care medicine: a practical guide for drug administration. Crit Care Med 1998;26:366-91. 32.- Lappato-Reiniluoto O et al. Activated charcoal alone and followed by whole-bowel irigation in preventing tge absortion of sustained-release drugs. Clin Pahrmacol Ther 2001;70:255-60. 33.- Bania TC et al. Dose-dependent hemodynamic effect of digoxin therapy in severe verapamil toxicity. Acad Emerg Med 2004;11:221-7. 34.- Khan IA et al. Novel therapeutics for treatment of long-QT syndrome and torsade de pointes. Int J Cardiol 2004;95:1-6 35.- Juurlink DN et al. Rates of hyperkalemia after publication of the randomized aldactone evaluation study. N Engl J Med 2004;351:543-51. 36.- Goldfrank’s. Toxicologic emergencies. 7a ed. Apleton & Lange, 2002.

15. ANTIARRÍTMICOS Conjunto de fármacos de estrecho margen terapéutico, cuyo objetivo común es prevenir o tratar las arritmias, modificando las propiedades electrofisiológicas de las células cardiacas

16. 1.- ANTIARRÍTMICOS BETABLOQUEANTES  Generalidades ◊ Bloqueantes receptores -adrenérgicos: inhibidores competitivos de las catecolaminas en su unión a receptores adrenérgicos ◊ Clasificación - No selectivos (β1+ β2): propranolol, nadolol, timolol, bucindol, pindolol, carteolol, alprenolol, oxprenolol y sotalol (actividad antiarrítmica clase III   QT) - Selectivos (β1): atenolol, bisoprolol, metopropol, esmolol, celiprolol, acebutolol y nebivolol - Alfa-beta no selectivos (β1 + β2 + 1): carvedilol y labetalol - Alfa-beta selectivos: celiprolol ◊ En intoxicaciones agudas graves: 5 veces la dosis terapéutica máxima diaria  Sintomatología: 97% intoxicaciones manifiestan sintomatología a las 4 h de la ingesta ◊ Signos guía:  TA,  FC y alteraciones conducción intrasinusal, AV e intraventricular ◊ Manifestaciones CV: bradicardia, bloqueo A-V, hipotensión y depresión de la función cardiaca (ICC/EAP)

17. ¡OJO!:sotalol puede producir “Torsades de Pointes” - Máxima morbilidad  β-bloqueantes con actividad estabilizadora sobre la membrana miocárdica (efecto tipo quinidínico)  ensanchamiento QRS y  contractilidad cardiaca: acebutolol, betaxolol, pindolol y propranolol  Pauta de actuación ◊ Monitorización continúa: FC, TA y pulsioximetría seriada ◊ Analítica: básica. Glicemia capilar seriada en pacientes diabéticos ◊ Tentativa autolítica ▪ Descontaminación digestiva: si ingesta por VO, rescate material tóxico con aspirado y lavado gástrico (ingesta < 60 min) y administración de carbón activo (ingesta < 120 min) en dosis única (25-50 g) ▪Intoxicaciones graves x preparados retard si > 120 min de la ingesta: PEG VO/SNG = 1 sobre de 17,5-20 g para disolver en 250 mL, cada 15 min y un total de 2-3 litros a pasar en 2-3 h

18. GLUCAGÓN ▪ Contraindicado jarabe de ipecacuana en intoxicaciones x sustancias convulsivantes y además el vómito  tono vagal ◊ Si hipotensión: expansores plasmáticos ◊ Si bradicardia: atropina, 0,5 mg con un máximo de 3 mg EV ◊ Si hipotensión y bradicardia refractaria: GLUCAGÓN, ANTÍDOTO DE LOS β-BLOQUEANTES, BCCA, ANTIARRÍTMICOS IA Y IC, INSULINA Y ADO Hormona natural segregada por las células  islotes de Langerhans del páncreas. Actúa sobre liberación catecolaminas  contractilidad y FC por estimulación de la producción de AMP cíclico intracelular y estimula glucogenolisis y gluconeogénesis hepática - Conservar en nevera: 2-8º - Ampollas: 1 mg + 107 mg glucosa como excipiente - Administración: 50-150 mcg/Kg + SG 5% bolus EV 5-10 viales (5-10 mg) en una jeringa 10-20 mL ◊ Bradicardia refractaria: adrenalina en perfusión y MCP transitorio si procede Si no mejora la TA: noradrenalina y/o adrenalina en perfusión ◊ Broncoespasmo: β2-adrenérgicos (salbutamol) ◊ Torsades de Pointes: isoproterenol + magnesio

19. 6 LIPOFUNDINAS 20% de 100 mL BOX DE CRÍTICOS Nivel Evidencia II-III (American Heart Association) • ◊ Shock refractario o parada cardiaca por tóxicos • de elevada liposolubilidad y gran volumen distribución • EMULSIÓN LIPÍDICA INTRAVENOSA (ELI) • - Acción:modifica el volumen de distribución del tóxico x efecto esponja  alta liposolubilidad en el torrente sanguíneo  movilización del depósito tisular del tóxico (aparato cardiovascular) hacia el espacio extracelular,  [tóxico en el órgano diana] y  plasma • - Ampolla: vial 20% de 100 mL de Lipofundina MCT/LCT (lípidos cadena media /larga), Tª ambiente y protegida de la luz • Vía periférica: sin riesgo de flebitis • - Dosificación • ▪ Shock refractario: bolus único 1,5 mL/Kg ELI 20% (100 mL para 60-70 Kg) seguido perfusión 7,5 mL/Kg (500 mL para 60-70 Kg) en 1 h. Se puede repetir la perfusión. Dosis total máxima: 1.100 mL • ▪ Paro cardiaco: bolus 1,5 mL/Kg ELI 20% (100 mL para 60-70 Kg) c/3 min Máxima dosis total: 5 veces • - Precauciones: no utilizar adrenalina (simbiosis), ni vasopresina, ni lidocaína en arritmias ventriculares simultáneamente, ni añadir electrolitos ni medicamentos a la infusión. Puede utilizarse simultáneamente con insulina-glucosa • - Efectos 2rios:artefacta el hemograma (hipercoagulabilidad), iograma ( Na) y GSA durante 2-3 h. Hiperamilasemia. "Fatoverloadsyndrome"(fiebre, ictericia, irritabilidad, hemorragias e hipertrigliceridemia).  Gradiente alveolo-arterial O2 x embolismo graso  hipoxemia y desaturación Hb, reacciones pirógenas (< 1%) • -Contraindicado: alérgicos al huevo y la soja

20. 2.- ANTIARRÍTMICOS CLASE III: AMIODARONA ESTEATOSIS Y BALONIZACIÓN HEPATOCITOS INFLAMACIÓNPORTAL

22. Tuberculosismiliar  Infiltrados por amiodarona  Queratopatía por amiodarona microdepósitos corneales en el tercio inferior corneal  Dermatitis facial fotoinducida localización nasal, malar y peripalpebral de coloración gris azulada

23.  Tirotoxicosis

24.  Rabdomiolisis  Acumulación en bazo

25. 3.- ANTAGONISTAS DEL CALCIO O BLOQUEADORES CANALES DEL CALCIO (BCCa)  Generalidades - Fármacos: dihidropiridinas (amlodipino, barnidipino, benidipino, felodipino, isradipino, lacidipino, lercadipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, etc.),diltiazem, verapamilo, etc. - Igual comportamiento toxicológico: flunaricina y cinaricina - Causas ▪ En tratamientos crónicos por interacción con otros medicamentos ▪ Accidental ▪ Tentativa autolítica (> 5 veces la dosis terapéutica)  Fisiopatología - Efecto cardiovascular 1ario: vasodilatación arterial   flujo coronario y  TA   FC y efecto inotropo positivo, más marcado con las dihidropiridinas de acción corta (Ej: nifedipino), que con las acción más prolongada (amlodipino, isradipino, nisoldipino o nitrendipino)

26. - Verapamilo y diltiazem: marcado efecto inotropo negativo y depresor conducción AV, por lo que no producen taquicardia - Intoxicación BCCa: primeros síntomas a las 6 h - Preparados liberación retardada: niveles plasmáticos máximos se producen a las 10-12 h después de la ingestión  Sintomatología ◊ Manifestaciones neurológicas: debilidad generalizada, vértigo, estupor, letargia, confusión y coma. Crisis comiciales (verapamilo) ◊ Manifestaciones metabólicas: hiperglicemia x supresión secreción insulina ◊ Manifestaciones CV: bradiarritmias, bloqueos A-V, insuficiencia cardíaca (EAP) e hipotensión refractaria y vasodilatación (flusing) y shock cardiogénico

27. INTOXICACIÓN CON VERAPAMILO:RITMO NODAL ◊ Otros: cefalea, rubefacción facial, náuseas, vómitos y estreñimiento,  fibrinógeno plasmático (exantemas y epistaxis), hipocalcemia moderada - Rampas: nimodipino y amlodipino ◊ Intoxicación grave por diltiazem:alta mortalidadad  cuadro de bradicardia, hipotensión, shock cardiogénico, acidosis láctica, trastorno conducción intraventricular, arritmias ventriculares malignas, depresión respiratoria y alteraciones SNC ( nivel conciencia y convulsiones)

28. ◊ Intoxicación grave por amlodipino: intoxicación mortal en una mujer de 63 años por 70 mg de amlodipino 4 h después de la ingesta (Kocj AR et al. Clin Toxicol 1995;33:253-6); intoxicación mortal en una chica de 15 años por 140 mg de amlodipino 6 h después de la ingesta (Cosbey SH et al. J Anal Toxicol 1997;21:221-2) ◊ Intoxicación grave porBBCa: HIPOTENSIÓN, BRADICARDIA Y SHOCK CARDIOGÉNICO  Pauta de actuación ◊ Monitorización continúa y soporte: reanimación con SF 0,9% para corregir la vasodilatación y bajas presiones de llenado cardiaco ◊ Analítica básica: calcio sérico: N o  moderada ◊ Tentativa autolítica: ingesta por VO, rescate material tóxico con aspirado y lavado gástrico (ingesta < 60 min) y administración de carbón activo (ingesta < 120 min) en dosis única (25-50 g) ◊ No utilizar jarabe de ipecacuana por ser sustancias convulsivantes

29. ◊ Ingesta de preparados con cubierta entérica o de liberación retardada o sustancias no absorbibles por carbón activo(verapamil y diltiazen): PEG VO/SNG = 1 sobre de 17,5-20 g para disolver en 250 mL, cada 15 min y un total de 2-3 litros a pasar en 2-3 h ◊ Antídoto: calcio, mejora la hipotensión refractaria y la bradicardia   depresión contractilidad cardiaca sin afectar a la depresión/bloqueo nódulo sinusal o la vasodilatación periférica ▪ Gluconato cálcico 10% - Inicio acción: 1-3 min y persiste: 30-60 min - Ampolla: 10 mL = 10% = 4,6 mEq calcio - Administración EV: 0,2-0,5 mL/kg EV = 1-2 amp en 100 mL SG 5% en 5-10 min. Repetir hasta 3 o 4 veces si precisa - Perfusión: 0,5-2 mg/kg/h (6 ampollas en 500 mL) - ¡OJO!: necrosis de partes blandas por extravasación  vena de gran calibre, aguja pequeña, infusión lenta: velocidad 1 mEq/calcio/min

30. - Mucha precaución si digitálicos asociados - Precipita con bicarbonato ▪ Cloruro cálcico 10% - Ampolla: 10 mL = 10% = 9,13 mEq calcio - Administración EV: 2-5 mL = ½-1 ampolla en 5-10 min. Repetir 5 min si procede - Perfusión: 0,5-2 mg/kg/h (3 ampollas en 500 mL) - Iguales precauciones que con el gluconato cálcico ◊ Hipotensión y shock: alta mortalidad y manejo difícil x refractariedad del shock ▪ SF 0,9% con control PVC ▪ Noradrenalina: ¡OJO!, catecolaminas   TA y FC pero también  RVS   GC y la perfusión lechos vasculares y además  la demanda O2 ▪ Glucagón (pag. 20-21): 50-100 g/kg EV en bolus. Repetir a los 10 min si no hay respuesta y en infusión EV continua (70 µg/kg/h). Vigilar hiperglicemia ▪ Terapia temprana de hiperinsulinemia con euglucemia (β-bloq y BCCa): la supervivencia es > al tratamiento Ca++, glucagón, epinefrina y vasopresina

31. + Máximo: 300-400 g/24 h • - Insulina favorece la entrada Ca++ intracelular con mejoría del inotropismo y  RVS. Además potencia la acción del glucagón • - Glucosa (100 mL SG 10%/hora = 10 g) + insulina (1 UI/kg/h) para mantener una glicemia > 140 mg/dL. Resultados superiores en estudios con dosis de 10 UI/Kg/h • - Si glicemia < 200 mg/dL: 20 mL de glucosa hipertónica 50% EV seguido de un bolus inicial 20 UI de insulina EV (algunos autores aconsejan 1 UI/kg) • - Glicemia cada 20 min durante la primera hora y después horaria • Vigilar la kalemia y no dejar bajar de < 3 mmol/L • ▪ Emulsión lipídica intravenosa (ELI). Nivel Evidencia II-III (American Heart Association): en la toxicidad cardiovascular(shock refractario o parada cardiaca) por tóxicos de elevada liposolubilidad y gran volumen de distribución modifica n el volumen de distribución del tóxico • - Acción: efecto esponja  alta liposolubilidad en el torrente sanguíneo  movilización del depósito tisular del tóxico (aparato cardiovascular) hacia el espacio extracelular,  [tóxico en el órgano diana] y  plasma 31

32. - Ampolla: vial 20% de 100 mL 20% de Lipofundina MCT/LCT (lípidos de cadena media/larga), Tª ambiente y protegida de la luz - Vía periférica sin riesgo de flebitis - Dosificación ▪ Shock refractario: bolus único 1,5 mL/Kg ELI 20% (100 mL para 60-70 Kg) seguido perfusión 7,5 mL/Kg (500 mL para 60-70 Kg) en 1 h. En ausencia respuesta se puede repetir la perfusión. Dosis total máxima: 1.100 mL ▪ Paro: bolus 1,5 mL/Kg ELI 20% (100 mL para 60-70 Kg) c/3 min. Máxima dosis total: 5 veces - Precauciones e interacciones: no utilizar adrenalina (simbiosis), ni vasopresina, ni lidocaína en arritmias ventriculares simultaneamente, ni añadir electrolitos ni medicamentos a la infusión. Si utilizar simultáneamente con insulina-glucosa - Efectos 2rios: artefacta el hemograma (hipercoagulabilidad), iograma ( Na) y GSA durante 2-3 h. Hiperamilasemia. "Fat overload syndrome"(fiebre, ictericia, irritabilidad, hemorragias e hipertrigliceridemia).  Gradiente alveolo-arterial O2 x embolismo graso  hipoxemia y desaturación Hb, reacciones pirógenas (< 1%) - Contraindicado: alergia huevo y soja 6 LIPOFUNDINAS 20% de 100 mL BOX DE CRÍTICOS 32

33. ▪ Azul de metileno 1%en bomba de perfusión: shock refractario x intoxicación grave poramlodipino(vasodilatador potente con una larguísima vida media  vasodilatación x estimulación liberación óxido nítrico x  producción GMPc (guanosinamonofosfato cíclica) - Acción: inhibe la guanilatociclasa, enzima responsable de la producción de GMPc e inhibe la óxido nítrico sintetasa encargada de eliminar el óxido nítrico - Dosificación: 2 mg/kg en 50 mL SG 5% en 20 min. Perfusión 1 mg/kg/hora (dosis máxima: 7 mg/kg) - Si extravasación: necrosis local. ▪ Contraindicado:déficit G-6-FDH ▪ Balón intraórtico de contrapulsación en casos refractarios ◊ Bloqueo A-V: ▪ Atropina: 0,5-1 mg EV c/2-3 min hasta un máximo de 3 mg Funciona mejor si previamente calcio EV ▪ MCP si procede 33

34.  Plan de actuación ante una intoxicación grave por amlodipino CASO CLÍNICO ▪ Mujer, 25 años, sin antecedentes de interés, ingestión 400 mg amlodipinohace 1 h - Constantes UCIAS: TA: 120/86 mmHg, FC: 110 lpm, FR: 13 rpm, Tª: 36,6°C, pulsioximetría (0,21%): 98%. Exploración y analítica: DLN. ECG: taquicardia sinusal - Tratamiento:carbón activo y observación - Contantes a las 2-3 h: 75/40 mmHg y FC: 120 lpm - Tratamiento:40 mL gluconato cálcico 10% y 10 mg glucagón - Contantes a las 7 h: 75/40 mmHg y FC: 120 lpm - Tratamiento:noradrenalina 1 μ/min - Contantes a las 8 h: 75/40 mmHg y FC: 120 lpm - Tratamiento:30 mL gluconato cálcico 10% y terapia hiperinsulinemia/euglucemia (1 UI/kg en bolus seguido por perfusión 0,5-1 UI/kg/h/8 h) - Contantes a las 9 h: 75/40 mmHg y FC: 110 lpm ▪ Nivel conciencia  IOT GSA (FiO2 0,8): pH 7,2, PCO2 40 mmHg, PO2 310 mmHg y HCO3- 16 mEq/L. Lactato: 4,1 mmol/L. ECO transtorácico [VI hiperdinámico,  PCP (16 mmHg) y  IC (5,1 L/min/m2)] - Tratamiento:terapia hiperinsulinemia/euglucemia (2 UI/kg/h) y nor 10 μg/min - Contantes a las 16 h: 75/40 mmHg y FC: 110 lpm Tratamiento:azul de metileno, 2 mg/kg en 20 min y perfusión 1 mg/kg/h - Contantes a las 17 h: TA: 90/75 mm Hg y FC: 90 lpm Progresiva mejoría y alta 48 horas de la UCI Jang DH et al. Methylene Blue in theTreatment of RefractoryShockFromanAmlodipineOverdose. Ann EmergMed 2011;58:565-7

35. IECA •  Generalidades • Fármacos: captopril, benazepril, enalapril, fosinopril sódico, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril, zofenofril,etc. •  Sintomatología • - Hipotensión arterial y shock con IRA, acidosis tubular renal e hiperK con alteraciones ECG • - Diarreas, angioedema, mialgias generalizadas, GNF aguda membranosa, aplasia medular, fiebre, tos persistente y artralgias • - Poliserositis (ramipril) • - Diferencias entre razas: la negra es poco sensible IECA, tanto en el tto como en la toxicidad •  Pauta de actuación • ◊ Tentativa autolítica: ingesta por VO, rescate material tóxico con aspirado y lavado gástrico (ingesta < 60 min) y administración carbón activo (ingesta < 120 min) en dosis única (25-50 g) • ◊ PEG: sustancias de liberación retardada > 2 h  • ◊ Control hipotensión/shock: volumen (SF 0,9%) y NA con control PVC • ◊ Control hiperK

36. ARA II •  Generalidades • Fármacos: candesartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan • - Biodisponibilidad inmediata x VO es escasa excepto irbesartan(70%) con unión a proteínas plasmáticas > 90% • - Eliminación hepática. La IRA leve/moderada no interfiere •  Sintomatología • - Tos y angioedema menos frecuente que los IECA • - Hipotensión arterial y shock con insuficiencia renal e hiperK • - Pancreatitis aguda (losartan) • - Hepatitis tóxica poco frecuente •  Pauta de actuación • ◊ Tentativa autolítica: ingesta por VO, rescate material tóxico con aspirado y lavado gástrico (ingesta < 60 min) y administración de carbón activo (ingesta < 120 min) en dosis única (25-50 g) • ◊ Control hipotensión y shock: volumen (SF 0,9%) y NA con control PVC • ◊ Control hiperK

37.  BIBLIOGRAFÍA • - Trujillo MH et al. Pharmacologic antidotes in critical care medicine: a practical guide for drug administration. Crit Care Med 1998;26:366-91. • - Albertson TE et al. Use of calcium in cases of calcium channel blocker and beta blocker toxicity. Ann Emerg Med (suppl, avril).2001;37:81-2. • - Albertson TE et al. Use of insulin pump therapy in cases of calcium channel blocker and beta-blocker toxicity. Ann Emerg Med (suppl, avril)). 2001;37:82-3. • - Boyer EW et al. Treatment of calcium-channel-blocker intoxication with insulin infusion. N Engl J Med 2001;344:1721-2. • - Lappato-Reiniluoto O et al. Activated charcoal alone and followed by whole-bowel irigation in preventing tge absortion of sustained-release drugs. Clin Pahrmacol Ther 2001;70:255-60. • - Henrikson CA et al. Calcium channel blocker overdose mimicking an acute myocardial infarction. Resuscitation 2003;59:361-4. • - Eisenberg MJ et al. Calcium channel blockers: an update. 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