Anti-GBM σπειραματονεφρίτιδα

1. Anti-GBM σπειραματονεφρίτιδα Γ. Τσουφάκης ΓΝΑ Γ. Γεννηματάς

2. Ορισμοί Anti-GBM ΣΝ Oξεία ή (συχνότερα) ταχέως εξελισσόμενη ΣΝ με μηνοειδείς σχηματισμούς, οφειλόμενη στην εναπόθεση στο σπείραμα κυκλοφορούντων αυτοαντισωμάτων έναντι ενδογενών αντιγόνων της GBM

3. Anti-GBM νόσος Αμιγής νεφρική προσβολή Anti-GBM ΣΝ Πνευμονονεφρικό αγγειιτιδικό σύνδρομο Νόσος Goodpasture

4. ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ • Χυμική ανοσία Παραγωγή αυτοαντισωμάτων • Κυτταρική ανοσία Τ-αυτοαντιδρώντα κύτταρα • Περιβαλλοντικοί παράγοντες: Άγνωστοι Εισπνοή υδρογονανθράκων Κάπνισμα • Γενετικοί παράγοντες HLA-DR15, HLA-DR4

5. ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ Αυτοαντισώματα (anti-GBM) IgG1, IgG3 Aντιγόνο NC1 περιοχή α3(ΙV)

6. Δομή Κολλαγόνου IV

8. Επίτοπος αντιγόνου Goodpasture

9. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ • 10–20% των ΤΕΣΝ • Προσβολή όλων των ηλικιών (μεγαλύτερα παιδιά έως ηλικιωμένοι) • Δικόρυφη κατανομή συχνότητας 1ο peak: 2η–3η δεκαετία 2opeak: 6η–7η δεκαετία • Νέοι:Συχνότερα ανδρικό φύλο Υψηλότερη επίπτωση πνευμονικής συμμετοχής (Goodpasture) • Ηλικιωμένοι: Συχνότερα γυναίκες Συχνότερα αμιγής νεφρική προσβολή

10. KΛINIKH EIKONA Νεφρική νόσος (Α) • Οξεία ή ταχέως εξελισσόμενη νεφρική ανεπάρκεια (± ολιγουρία) • Μέτριου βαθμού λευκωματουρία • Νεφριτιδικό ίζημα ούρων

11. ΚΛΙΝΙΚΗΕΙΚΟΝΑ Νεφρική νόσος (Β) • 15–35% των περιπτώσεων: ήπια νεφρική προσβολή (μικροσκοπική αιματουρία, μέτρια λευκωματουρία, «φυσιολογική» νεφρική λειτουργία) • Χωρίς θεραπεία: Εξέλιξη σε πλήρες νεφριτιδικό σύνδρομο

12. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Πνευμονική νόσος (60–70%) • Πνευμονική αιμορραγία – Βήχας, δύσπνοια, αιμόπτυση • Πνευμονικά διηθήματα • Υποξαιμία • Διαταραχή διάχυσης CO • Αναιμία (αρχικά ορθόχρωμη, ορθοκυτταρική και αργότερα σιδηροπενική)

13. Διάχυτη ενδοκυψελιδική αιμορραγία

14. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Πνευμονική νόσος Παράγοντες κινδύνου για πνευμονική αιμορραγία • Κάπνισμα • Έκθεση σε υδρογονάνθρακες • Λοίμωξη αναπνευστικού Σημείωση:Στις νεκρωτικές ανοσοπενικές αγγειίτιδες το κάπνισμα δεν συσχετίζεται με την εμφάνιση πνευμονικής αιμορραγίας

15. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ • Χαρακτηριστική η απουσία συστηματικών εκδηλώσεων (πυρετός, αρθραλγίες, μυαλγίες, καταβολή, απώλεια βάρους) • Η παρουσία τους υποδηλώνει τη συνύπαρξη ανοσοπενικής ANCA(+) αγγειίτιδας • Υπέρταση: Όχι

16. ΠΟΡΕΙΑ – ΠΡΟΓΝΩΣΗ • Μονοφασική νόσος • Υποτροπές σπάνιες (συχνότερα σε συνύπαρξη ANCA+ αγγειίτιδας) • Αληθείς υποτροπές <2% • Υψηλότερο ποσοστό υποτροπών πνευμονικής αιμορραγίας σε κάπνισμα και έκθεση σε υδρογονάνθρακες • Έκβαση υποτροπών: Ευνοϊκότερη (γνωστή η νόσος, άμεση έναρξη θεραπείας)

17. ΠΟΡΕΙΑ – ΠΡΟΓΝΩΣΗ • Νεφρική έκβαση: – Αρχική νεφρική λειτουργία – Χρόνος έναρξης αγωγής • Δυσμενής νεφρική πρόγνωση: – Ανάγκη αιμοκάθαρσης – 100% μηνοειδείς σχηματισμοί • Θνητότητα: Καθορίζεται κυρίως από τη βαρύτητα της πνευμονικής συμμετοχής, αλλά και από τις παρενέργειες της θεραπείας

18. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Γενική ούρων Μικρή – μέτρια λευκωματουρία Σπειραματική αιματουρία Ερυθροκυτταρική κυλινδρουρία

19. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Συνήθεις εξετάσεις Αναιμία (ορθόχρωμη νορμοκυτταρική, αργότερα σιδηροπενική) CRP κ.φ. ΤΚΕ ≈ ↑ Ουρία, κρεατινίνη

20. Έλεγχος αναπνευστικού • Ακτινογραφία θώρακος • CT θώρακος • Διαχυτική ικανότητα CO

22. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Ανοσολογικός έλεγχος Αnti-GBM (+) IF: Χαμηλή ευαισθησία (ψευδώς αρνητικά μέχρι και 40%) ΕLISA:Ευαισθησία 63–100% Υψηλή ειδικότητα (>90%) Western blot: Επιβεβαίωση των ELISA (+)

23. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Ανοσολογικός έλεγχος Αναζήτηση ANCA • Κατά την αρχική διερεύνηση –Παρόμοια νεφρική προσβολή (ΤΕΣΝ) –ANCA(+) στο 10–40% (σχεδόν πάντα anti-MPO) • Σε υποτροπές Ειδικά αν υπάρχουν κλινικά σημεία συστηματικής αγγειίτιδας, φλεγμονώδους αντίδρασης

24. Χαρακτηριστικά anti-GBM(+)-ANCA(+)σπειραματονεφρίτιδας • Τάση για υποτροπές • Θεραπεία ίδια με αυτήν της anti-GBM • Παρακολούθηση ασθενών: Μακροχρόνια • Πρόγνωση ίδια με αυτήν της anti-GBM

25. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Βιοψία νεφρού • Μηνοειδείς σχηματισμοί (συσχέτιση με τα επίπεδα Cr ορού, ίδια ηλικία βλαβών) • Ινιδοειδής νέκρωση • Σωληναριοδιάμεσες βλάβες • Αρτηριόλια κ.φ. • Γραμμική εναπόθεση IgG (παθογνωμονική)

27. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Βιοψία νεφρού • Μηνοειδείς σχηματισμοί • Ινιδοειδής νέκρωση • Σωληναριοδιάμεσες βλάβες • Αρτηριόλια κ.φ. • Γραμμική εναπόθεση IgG

29. Άλλες νεφροπάθειες με γραμμική εναπόθεση ΙgG στο σπείραμα • Διαβητική σπειραματοσκλήρυνση • Ινιδοειδής σπειραματονεφρίτιδα

30. ΔΙΑΓΝΩΣΗ • Βιοψία νεφρού:Επισφράγιση διάγνωσης, οδηγός της θεραπείας • Ανίχνευση anti-GBM στονορό:ΕLISA, επιβεβαίωση με Western blot (αν είναι διαθέσιμη)

31. ΕΠΙΛΟΓΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΓΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ • Πνευμονική αιμορραγία – Διακοπή καπνίσματος – Διακοπή επαγγελματικής έκθεσης σε υδρογονάνθρακες – Θεραπεία λοιμώξεων κατώτερου αναπνευστικού – Αποφυγή υπερφόρτωσης όγκου – Προσεκτική οξυγονοθεραπεία • Νεφρική ανεπάρκεια που δεν χρήζει αιμοκάθαρσης κατά τη στιγμή της διάγνωσης

32. ΕΙΔΙΚΕΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΑΣΘΕΝΩΝ • Ασθενείς χωρίς πνευμονική αιμορραγία, αλλά νεφρική ανεπάρκεια που χρήζει αιμοκάθαρσης: ΟΧΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Πιθανές εξαιρέσεις: – Νεαροί ενήλικες – Ιστολογικά στοιχεία σοβαρής σωληναριακής βλάβης – Διπλά (+) ασθενείς (anti-GBM+ANCA) • Ασθενείς χωρίς πνευμονική αιμορραγία και ήπια νεφρική νόσο: ΠΛΗΡΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

33. ΕΠΙΛΟΓΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΓΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ κατά το παρελθόν Διαχωριστικό όριο (cutt-off point): Κρεατινίνη ορού 5,7 mg/dl

34. Μέσος χρόνος παρακολούθησης 90 μήνες Επιβίωση Νεφρική ασθενούς επιβίωση Cr<5,7 mg/dl12M 100% 95% 90M 84% 74% Cr>5,7 mg/dl12M 83% 82% OXI TN90M 72% 69% Aνάγκη TN12Μ 65% 8% 90Μ 36% 5% Levy et al. Ann Intern Med 2001, 134:1033

35. ΕΝΑΡΞΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ • Χωρίς καθυστέρηση • Σε υποψία: Άμεση έναρξη κορτικοειδών (± πλασμαφαίρεσης) και ολοκλήρωση θεραπείας μετά την επιβεβαίωση της διάγνωσης

36. ΘΕΡΑΠΕΙΑ • Πλασμαφαίρεση: Απομάκρυνση κυκλοφορούντων anti-GBM και μεσολαβητών φλεγμονής • Ανοσοκατασταλτική αγωγή: Καταστολή παραγωγής νέων αυτοαντισωμάτων

37. ΘΕΡΑΠΕΙΑ Πλασμαφαίρεση • 4 L πλάσματος καθημερινά για 2–3 εβδομάδες • Υγρό αντικατάστασης: Λευκωματίνη • Πνευμονική αιμορραγία, πρόσφατη βιοψία: FFP • Διακοπή: Υποχώρηση αιμοπτύσεων, αρνητικοποίηση anti-GBM

38. ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ανοσοκατασταλτική αγωγή Κορτικοειδή Έναρξη: 3 καθημερινές ΕΦώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης 1000 mg Συντήρηση: Πρεδνιζόνη 1 mg/kg (max 60–80 mg) ΡO Έναρξη μείωσης δόσης (tapering): Ύφεση νόσου (συνήθως 3 εβδομάδες) Συνολική διάρκεια: 6 μήνες

39. ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ανοσοκατασταλτική αγωγή Κυκλοφωσφαμίδη 2mg/kg POή 1 g/μήνα ή 500 mg/15 ημέρες ΕΦ Διάρκεια θεραπείας: Συνήθως 3 μήνες

40. Διάρκεια θεραπείας • Πλασμαφαίρεση – Υποχώρηση αιμοπτύσεων – Αρνητικοποίηση anti-GBM (2–3 εβδ.) • Κορτικοειδή – Έναρξη tapering: 3 εβδομάδες(ύφεση της νόσου) – Συνολική διάρκεια: 6 μήνες • Κυκλοφωσφαμίδη –3 μήνες

41. Παρακολούθηση θεραπείας • Υποχώρηση αιμοπτύσεων • Τίτλος anti-GBM – Αρχικά ανά εβδομάδα (ΠΑ) – Ανά 15 ημέρες Διάρκεια ελέγχου: • 2 συνεχόμενες μετρήσεις (–) • Ανά μήνα για 6 μήνες • ΑΝCΑ – Κατά την αρχική εκτίμηση – Σε υποτροπή της νόσου – Σε παρουσία εκδηλώσεων συστηματικής αγγειίτιδας

42. Ανθεκτική νόσος • Σπάνιο ενδεχόμενο • Συνέχιση ΠΑ + ανοσοκαταστολής • Αν anti-GBM (+) >4 μήνες: –Κορτιζόνη + ΜΜF ή ΑΖΑ ή rituximab για 6–9 μήνες (ελλιπή στοιχεία)

43. ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ • Τουλάχιστον 6 μήνες κλινικής ύφεσης και 12 μήνες anti-GBM (–) μετά το πέρας της θεραπείας • Γραμμική εναπόθεση IgG στην GBM του μοσχεύματος:50% • Κλινικά εμφανής νόσος: Σπάνια • Απώλεια μοσχεύματος: Εξαιρετικά σπάνια • De novoanti-GBM νόσος σε μεταμοσχευμένους με σύνδρομο Alport (5–10%)

44. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ – ΠΡΑΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ (Α) • Σπάνια νόσος • Κλινική εκδήλωση: Ταχέως εξελισσόμενη ΣΝ ± πνευμονική αιμορραγία • Επισφράγιση διάγνωσης: anti-GBM στον ορό – γραμμική εναπόθεση IgG στο νεφρικό σπείραμα • Κρίσιμη η έγκαιρη διάγνωση • Υποτροπές σπάνιες (έλεγχος για ANCA)

45. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ – ΠΡΑΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ (Β) • Θεραπεία εκλογής: Πλασμαφαίρεση + Κορτικοειδή + Κυκλοφωσφαμίδη • Διάρκεια θεραπείας: – ΠΑ μέχρι την υποχώρηση των αιμοπτύσεων και την αρνητικοποίηση των anti-GBM (2–3 εβδομάδες) – Κορτιζόνη: 6 μήνες – Κυκλοφωσφαμίδη 3 μήνες • Μεταμόσχευση: Τουλάχιστον 6 μήνες με κλινική ύφεση και 12 μήνες με anti-GBM (–) χωρίς θεραπεία

46. ♀ 62 ετών προσήλθε για διερεύνηση έκπτωσης νεφρικής λειτουργίας (Cr 4,4 mg/dl) Παρούσα νόσος: Από 15ημέρου: ανορεξία, καταβολή, αιμόφυρτα πτύελα Ατομικό αναμνηστικό: Βρογχεκτασίες, επεισόδια αιμόφυρτων πτυέλων κατά το παρελθόν Aρχικός έλεγχος: Cr 4,4 mg/dl, Ht 30%, CRP 2 mg/L, Anti-GBM 15 U/ml (ΦΤ<2), ANCA (–). α/α θώρακος (–). CT θώρακος: (–) για οζώδεις αλλοιώσεις ή διηθήματα, μικρές βρογχεκτασίες κάτω πνευμονικών πεδίων, ήπια επίταση διάμεσου δικτύου, ταινιοειδή στοιχεία σε αμφότερες τις κορυφές ως επί ινωδών στοιχείων Βιοψία νεφρού: 3 σπειράματα: ολοσπειραματική ίνωση, 2 σπειράματα: μεγάλοι κυτταρικοί μηνοειδείς σχηματισμοί με έντονη ινιδοειδή νέκρωση, 2 σπειράματα: ινοκυτταρικοί ΜΣ, 4 σπειράματα: κ.φ. Ικανού βαθμού αλλοιώσεις οξείας διάμεσης νεφρίτιδας και οξείας σωληναριακής νέκρωσης. Αρτηριόλια: (–) για ινιδοειδή νέκρωση. IF: Γραμμική εναπόθεση IgG στην GBM

47. Αγωγή:Πλασμαφαίρεση (ΠΑ): 14 καθημερινές συνεδρίες Solumedrol 1 g ΕΦ για 3 ημέρες. Medrol 48 mg/ημέρα Endoxan 500 mg ΕΦ ανά 15 ημέρες Με το πέρας των ΠΑ: anti-GBM <2. Μετά τον 1ο μήνα προοδευτική μείωση Medrol μέχρι δόση συντήρησης 16 mg. Συνολική αγωγή με Endoxan: 2 μήνες λόγω λευκοπενίας Προφυλακτική αγωγή:Stabilanol, Bactrimel, Rifinah. Διακοπή Rifinah μετά από 6 ημέρες λόγω ηπατοτοξικότητας Καθόλο το διάστημα παρακολούθησης: anti-GBM <2, CRP <2, Ht 40%, Cr 2 mg/dl, γενική κατάσταση καλή πλην έκδηλης εγγύς μυοπάθειας

48. 5 μήνες μετά την εισαγωγή: αδυναμία, καταβολή, διαλείπουσα απογευματινή πυρετική κίνηση, παραγωγικός βήχας χωρίς πρόσμιξη αίματος. Χορήγηση Zinadol για 7 ημέρες με προσωρινή βελτίωση του παραγωγικού βήχα. Λόγω επιμονής των ενοχλημάτων επανεξέταση Αντικειμενική εξέταση: Έλκη χειλέων καλυπτόμενα από εφελκίδες Εργαστηριακός έλεγχος: Cr 2,3 mg/dl, Ht 32%, CRP 48 mg/L, α/α θώρακος (+). Άμεση διακομιδή στο ΝΝΘΑ ΝΝΘΑ: Άμεσο παρασκεύασμα πτυέλων και PCR για β. Koch (–). Quantiferon (–). CT θώρακος (+) αλλά χωρίς χαρακτήρες ΤΒ σπηλαίου. Τέθηκε η πιθανή διάγνωση Wegener. Στάλθηκαν anti-GBM και ANCA.