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Grippe : choix du vaccin et stratégie d’utilisation

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  1. Grippe : choix du vaccin etstratégie d’utilisation Bruno LINA CNR des virus influenzae (Lyon), Virpath, EMR4610, Université de Lyon, Lyon, France

  2. Acteur #1 : le virus

  3. Acteur #2 : le vecteur

  4. HA NA Particule virale influenza de type A

  5. Type B Type C H1N1 H2N2 H3N2 H?N? Types et sous-types des virus influenza humains Type A

  6. Représentation schématique d’un virus

  7. Les anticorps anti-HA (post infectieux ou post-vaccinaux) sont protecteurs ARN Hemagglutinine Neuraminidase Anticorps Acide sialique

  8. Skehel & Whiley, 2000

  9. La grippe, une cible mouvante…

  10. Glissement antigénique (antigenic drift) : premier mécanisme d’échappement à la réponse immunitaire ARN Hemagglutinine Neuraminidase Anticorps Acide sialique

  11. Sites antigéniques majeurs et leur évolution (HA)

  12. Modèle d’évolution des virus saisonniers A et B Yamashita et al.Virology, 1988

  13. Evolution des virus saisonniers (jusqu’en 2009) B

  14. Modèle d’évolution des virus saisonniers A et B A(H1N1)cal/7/09 Yamashita et al.Virology, 1988

  15. Evolution des virus saisonniers (depuis 2010) A/California/07/2009pdm B

  16. Au total • La variabilité antigénique des virus influenza reflète l’évolution permanente des virus liée à la pression immunitaire et au caractère intrinsèque du virus (ARN) • Les variations antigéniques touchent essentiellement les glycoprotéines de surface • La protection post-infectieuse s’atténue avec les variations antigéniques • Les modifications importantes sont celles qui touchent les sites antigéniques • L’évolution se fait vers toujours plus de changement; il n’y a pas de retour en arrière.

  17. Difficulté du choix des souches vaccinales Exemple des souches A H3N2 (merci Maude BOUSCAMBERT)

  18. Le fond de l’histoire • Sur la base des données de surveillance épidémiologique et virologique, la composition des vaccins contre la grippe est actualisée deux fois par an, 6 mois avant la campagne de vaccination, et 9 mois avant l’épidémie de grippe. • Les glissements antigéniques des virus influenza sont permanents, mais ne sont pas « linéaires » • Lorsque la composition vaccinale n’est pas en adéquation avec les virus circulants (mismatches), le vaccin perd de son efficacité. • Les mismatches reflètent l’apparition d’un variant antigénique • Au cours de l’hiver 2011-2012, un variant A(H3N2) est apparu en cours d’épidémie dans l’hémisphère Nord

  19. Description de l’épidémie de grippe 2011-2012 Plus de 90% des virus de type A étaient du virus A(H3N2) Données GROG

  20. Données WHOcc, Mill Hill, Londres

  21. 7 5 3C 3A 6 3B 3C 3C Données WHOcc, Mill Hill, Londres

  22. Sites antigéniques majeurs et leur évolution (HA)

  23. Efficacité "clinique" variable du vaccin grippe

  24. HA : position des substitutions d’acides aminés définissant les groupes génétiques 3A et 3B Subgroup 3A Subgroup 3B V223I N144D, N145S A198S N145S V223I N312S HA2: 158 HA2: 158 Données WHOcc, Mill Hill, Londres

  25. HA : position des substitutions d’acides aminés définissant les groupes génétiques 3C A198S V223I N278K S45N Données WHOcc, Mill Hill, Londres N312S T48I Q33R Subgroup 3C

  26. Evolution au cours de l’épidémie

  27. Situation actuelle : 3A, 3C et 7 Données WHOcc, Mill Hill, Londres

  28. Au total • L’émergence des virus Victoria-like antigéniquement différents des virus Peth-like s’est faite progressivement dès Novembre 2011 • L’efficacité vaccinale en a été affectée • Différents sous-clades génétiques sont apparus, avec des modifications antigéniques parfois importantes • Le groupe Victoria/361 est antigéniquement assez homogène • La caractérisation moléculaire et antigénique (Inhibition d’hémagglutination) sont cohérentes. • La caractérisation phénotypique des souches (la plus importante) est compliquée du faite de la faible affinité des HA pour les GR, et d’une mutation sur la … NA (mais c’est une autre histoire).

  29. Explication des distances antigéniques Utilisation des différents systèmes de typage pour le suivi de l’évolution des virus influenza : Exemple des souches H3N2

  30. Evolution antigénique des virus saisonniers A et B A(H1N1)cal/7/09 B/Victoria B/Yamagata A(H3N2)Vic/361/11 Type B Type A H3N2 Type A H1N1 Yamashita et al.Virology, 1988

  31. Techniques de Typage/comparaison des virus H3N2 La caractérisation phénotypique (antigénique) C’est la technique de référence (complexe à réaliser) Représente l’identification comparative des Ha et Na Nécessite un virus en culture Nécessite des sérums de référence Impose une comparaison évolutive (tester un panel de sérums de référence) Peut se faire pour les deux glycoprotéines de surface (Ha et Na) La caractérisation moléculaire (génétique) C’est une technique complémentaire (plus simple à réaliser) Ne nécessite pas forcement la culture du virus Moins informative en terme de suivi de l’évolution Permet, en complément, la détermination de « distances antigéniques »

  32. D’après Bush et al. Science, 1999 ; 286 : 1921-1925 Arbre phylogénétique de Ha des souches A H3N2

  33. Sites antigéniques majeurs et évolution

  34. Evolution des virus H3

  35. Théorie des distances antigéniques • Modèle appliqué sur Ha • Aide à la décision du choix des souches vaccinales

  36. Evolution des virus grippaux humains depuis 1970

  37. Au total Technique adaptée pour l’OMS Confirme que des différence moléculaires ne sont pas forcement pertinentes pour la mesure de l’échappement immunitaire

  38. Difficulté du choix des souches vaccinales Exemple des souches B (merci Vanessa ESCURET)

  39. Influenza B Virus Evolution Chen & Holmes 2008 • 2 major lineages (or “clades”) of influenza B viruses have been present since the mid-1970 40

  40. Genetic Reassortment of Influenza B Viruses Mc Cullers 2004 • co-circulation of different lineages during an epidemic season and for extended periods • possible co-infections • frequent genetic reassortment • generates a very important genetic diversity • 1979-2003: 31 viruses from Asia and USA correspond to 14 different genotypes due to reassortment between viruses from Yam. and Vic. lineages • may explain recurrent epidemic albeit relative HA stability • the caracterisation of HA alone is not sufficient 41

  41. Genetic Reassortment of B Viruses: Continuous mix between segments of both lineages B/Sichuan/379/99 B/Yamanashi/166/98 B/Beijing/184/93 B/Panama/45/90 Yam HA Yam NA GENE DISPOSITION ORDER: PB2 PB1 PA HA NP NA M NS B/Wisconsin/1/10 B/Florida/4/06 Yam HA Vic NA B/Jiangsu/10/03 B/Shangai/361/02 B/Brisbane/60/08 B/Brisbane/32/02 B/Malaysia/2506/04 Vic HA Yam NA B/HongKong/330/01 Vic HA Vic NA 42 Chen & Holmes 2008

  42. Amino Acid Differences BetweenHA Vic. andHA Yam. • The many antigenic differences between the two lineages may explain low antibody cross-reactivity between them 43

  43. Low Antibody Cross-Reactivity Between Influenza B Lineages Levandowski, 1991 Camilloni, 2009 Vesikari, 2009 Belshe, 2010 44 • Trivalent Inactivated Influenza Vaccine (TIV) in naïve infants with B/Yamagata/16/88 antigens: • Ab responseagainst Yam. Lineage but not Vic. Lineage • TIV + emulsion-based adjuvants : • no induction of cross-reactive Ab responseeither in adults or in children • Live attenuated vaccine: • only 30% effective againstmismatched B strains • Whathever the vaccination mode: low cross-reactivitybetween influenza B lineages

  44. Major circulating lineage Vic. Vic. Vic. Yam. Yam. Vic. Vic. Yam. Vic. Vic. Heterogeneous and unpredictable influenza B virus circulation: Europe Influenza B: % of all circulating influenza strains 6 8 % of influenza B strains by lineage Opposite-lineage influenza B 80 Recommended-lineage influenza B 56 56 20 9 1 3 Vaccine lineage Yam. Vic. Vic. Yam. Yam. Vic. Vic. Yam. Vic. Vic. 45 Influenza season and vaccine lineage Ambrose, Levin Human Vaccines & Immunotherapeutics 2012

  45. Influenza B Strain Mismatches in Influenza Vaccines • Co-circulation of Vic. and Yam. influenza B lineages • Different lineages may predominate in different countries during the same season • There is no periodicity or regularity in the circulation of the Vic. or Yam. lineage • Impossible to predictwhether Vic. or Yam. lineagewillbeprevalent in the upcomingseason • Over the past 10 years : mismatch in 4 (+1) seasons 46

  46. Impact de la grippe saisonnière en France Exemple de 2006-2007

  47. La grippe en France

  48. Une maladie benigne…qui fait des morts

  49. Age-specific incidence of influenza pneumonia 2005. Simmerman JM et al. (2009) Plos One