Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée

1. Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée Le 7 Mars 2011 Observatoire des Médicaments, des DispositifsMédicauxet de l’InnovationThérapeutique Thierry Trenque Médecin Responsable CRPV Dominique Hettler Pharmacien Coordonnateur OMéDIT

2. Benzodiazépines (BZD) et apparentés : de quoi parle-t-on ? • Psychotropes = Substances qui agissent sur le psychisme • Les tranquillisants ou anxiolytiques • Benzodiazépine • Mais aussi : Méprobamate / Hydroxyzine / Buspirone • Les somnifères ou hypnotiques • Benzodiazépines et apparentés • Mais aussi : Antihistaminiques H1 / Méprobamate et Acéprométazine / Mélatonine • Les neuroleptiques ou antipsychotiques • Les antidépresseurs

3. BZD : quelques chiffres • France : un des pays européens où la consommation de psychotropes est la plus élevée • 3 à 4 X supérieure à celle du Royaume Uni, de l’Italie ou de l’Allemagne

4. BZD : quelques chiffres

5. BZD : quelques chiffres • 20% des 10 millions de personnes âgées consomment de façon chronique des hypnotiques ou anxiolytiques • un tiers des personnes âgées de plus de 65 ans et près de 40 % des plus de 85 ans consomment de façon régulière des hypnotiques ou des anxiolytiques (HAS – Chiffres 2007) Plus de 200 présentations sur le marché français (codes CIP) Oxazepam = résidus de médicaments retrouvés dans les eaux traitées (Anses 10/02/2011)

6. BZD : famille de médicaments homogène • Structure chimique commune • Un cycle benzène (benzo) • Deux atomes d’azote (diaza) • Et un cycle azoté à 7 atomes (azépine) • Apparentés aux benzodiazépines • Zolpidem et zopiclone : structure chimique différente • Agissent sur le même récepteur que les BZD, le récepteur GABA

7. BZD : famille de médicaments homogène • Mécanisme d'action unique • Liaison au récepteur GABA-A • Complexe multiprotéique établissant un canal Cl- • Favorisent l’action du GABA (neurotransmetteur inhibiteur) • Hyperpolarisation cellulaire • Des propriétés communes • sédatives • anxiolytiques • myorelaxantes • anticonvulsivantes • amnésiantes

8. BZD : des différences • Pharmacodynamiques • effet dominant, par exemple un effet • Anticonvulsivant / Anxiolytique / Hypnotique / Myorelaxant  Benzodiazépines anxiolytiques Benzodiazépines hypnotiques • Favorisent l'endormissement • Prolongent la durée du sommeil • Pharmacocinétiques • rapidité et durée d'action • Indications préférentielles • Caractéristiques les plus importantes dans le choix d’une benzodiazépine

9. Paramètres pharmacocinétiques BZD Médicaments liposolubles BZD Métabolisme hépatique Élimination surtout rénale

10. Pharmacocinétique : demi-vie • L’état d’équilibre est atteint au bout de 5 demi-vies • A l'arrêt du traitement : les concentrations d'un médicament descendent en dessous de 1% de la valeur initiale au-bout de 7 demi-vies

11. ChlordiazépoxideLIBRIUM® MédazépamNOBRIUM® N-Desméthylchlordiazépoxide N-DesméthylMédazépam 2 HydroxyMédazépam ClorazépatedipotassiqueTRANXENE® Démoxépam AlprazolamXANAX®TriazolamHALCION® DiazépamVALIUM® PrazépamLYSANXIA® N-DesméthylDiazépam Oxydation altérée /Sujets âgés 3 HydroxyPrazépam OxazépamSERESTA® TémazépamNORMISON® LormétazépamNOCTAMIDE® LorazépamTEMESTA® Glucuroconjugaison Elimination urinaire Quelques transformations métaboliques • Métabolisme hépatique • Elimination urinaire Métabolitesalphahydroxylésactifs

12. BZD : des différences • benzodiazépines à “demi-vie courte” (< 20 heures) • molécules à demi-vie courte seront privilégiées comme hypnotiques

13. BZD : des différences • Benzodiazépines à “demi-vie longue” (> 20 heures) • BZD à longue demi-vie d’élimination (diazépam et autres) seront évitées chez les sujets âgés

14. BZD : Principaux effets indésirables • médicaments peu toxiques • Effet sédatif • effets résiduels au réveil • sédation diurne • ataxie (démarche titubante), chutes (surtout en début de thérapeutique) • Troubles cognitîfs • amnésie antérograde si doses élevées • accentuation du déclin cognitif lié à l'âge • altération du jugement • confusion mentale • Dépressions respiratoires • Faiblesses musculaires

15. BZD : Principaux effets indésirables • Effet désinhibiteur • sujets âgés excités (effet « paradoxal ») • augmentation de l'hostilité et de l'agressivité • passage à l'acte • Phénomène de tolérance • diminution de l'efficacité en 2 à 4 semaines • Dépendance • 23 % de dépendance après trois mois de traitement • Sevrage difficile • rebond d’insomnie • dépendance physique • syndrome de sevrage

16. BZD : Interactions • Interactions pharmacodynamiques • Augmentation de l’activité pharmacologique • augmentation des effets indésirables • Somnolence diurne • potentialisée par • antihistaminiques, • neuroleptiques, • antidépresseurs tricycliques, • opiacés (antalgiques, antitussifs) • barbituriques (antiépileptiques), • Alcool • …..et les autres benzodiazépines ! • Antagonismes d'effets • troubles cognitifs s'opposent aux médicaments d la maladie d'Alzheimer

17. BZD : Interactions • Interactions pharmacocinétiques • absorption • modification de l’acidité gastrique (antiacides) peut diminuer la vitesse d’absorption (chlordiazépoxide / diazépam) • fixation aux protéines plasmatiques • moins de protéines (âge avancé, malnutrition, cirrhose hépatique) • interactions avec médicaments qui rivalisent pour un même site de liaison aux protéines (acide valproïque et le diazépam) • augmentation de la fraction libre plasmatique

18. BZD : Interactions • Interactions pharmacocinétiques • métabolisme hépatique • interactions au niveau du métabolisme des benzodiazépines par les enzymes du cytochrome P450 (CYP450) • inhibiteurs - kétoconazole, macrolides, corticostéroïdes, ISRS ( fluoxétine, fluvoxamine, sertraline), jus de pamplemousse • accumulation de benzodiazépines • inducteurs - Antiépileptiques (Carbamazépine, Phénytoïne…), Oméprazole, Millepertuis, Rifampicine • concentration diminuée, métabolisation plus rapide

19. BZD et apparentés : règles de prescription et de délivrance • Durée maximale de prescription des médicaments classés comme anxiolytiques = 12 semaines • pharmacodépendance

20. BZD et apparentés : règles de prescription et de délivrance • Durée maximale de prescription des médicaments classés comme hypnotiques = 4 semaines phénomène de tolérance = 2 semaines • = 2 semaines délivrance pour 7 jours prescription sur ordonnance sécurisée

21. BZD : règles de bon usage • Ne pas prescrire en dehors des indications : s'assurer du bon diagnostic • Le rapport bénéfice/risque de toute prescription doit être • évalué avant le début du traitement • réévalué pour tout renouvellement d'ordonnance • Une dépression doit être systématiquement recherchée • Respecter • la dose (dose minimale) • la durée de prescription : aussi brève que possible • les contre-indications • Insuffisance respiratoire sévère • Syndrome d'apnée du sommeil • Insuffisance hépatique sévère • Hypersensibilité connue Afssaps- 07/09/2001

22. Iatropathogénie et Pharmacovigilance

23. Iatropathogénie : définitions • Iatrogénie «  Toute pathologie d’origine médicale au sens large qui ne préjuge en rien d’une erreur, d’une faute ou d’une négligence. » • Iatrogénie médicamenteuse« Toute réaction à un médicament néfaste et non recherchée survenant à des doses utilisées chez l’Homme à des fins de prophylaxie, de diagnostic et de traitement. »

24. Médicament • 121 produits pharmaceutiques retirés du marché pour des problèmes de tolérance, en 40 ans • 1/3 durant les 2 premières années de commercialisation • 1/2 en 5 ans • Effets indésirables médicamenteux > 100 000 décès aux USA (JAMA, 1998)

25. Pourquoi une tolérance non déterminée ? • Insuffisance des connaissances lors de l’AMM • Nombre insuffisant de patients • Trop grande sélection des patients • Contraintes strictes des protocoles • Durée trop courte des traitements  Pratique clinique

26. Pourquoi la Pharmacovigilance ? • Pour détecter un effet indésirable qui survient 1 fois sur 2 000 patients traités, il faut en pratique pour les essais cliniques : 6 000 patients pour 1 cas 9 600 patients pour 2 cas 13 000 patients pour 3 cas • Le nombre de patients inclus dans les études pré AMM augmente mais reste insuffisant pour une mise en évidence des effets indésirables les moins fréquents

27. Iatrogénie médicamenteuse Effet indésirable médicamenteux au cours d’une hospitalisation : Prévalence • Réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance • Etude un jour « donné » • Tirage au sort national • CHU • CHG • « Cas patient » : Patient développant un effet indésirable le jour de l’enquête ou présentant ce jour-là un effet indésirable médicamenteux non encore guéri. »

28. Iatrogénie médicamenteuse • Effet indésirable grave : 33% • Cause probable de décès : 1,4% • Effet indésirable inattendu : 4,5% • Mésusage : 5,6% • 1 317 650 malades hospitalisés présentent au moins 1 effet indésirable • Prévalence : 10,3%( Haramburu et al. Incidence and prevalence of adverse drug reactions, 2000)

29. Etude EMIR (2007) • Etude prospective, nationale • Tirage au sort CHU/CHG • Durée : 14 jours • Echantillon : Services de spécialités médicales, court séjour • Diagnostic : Cliniciens - Pharmacovigilants Effets indésirables des Médicaments : Incidence & Risque

30. Etude EMIR • Age moyen : 52 ans (médiane 60 ans) • Effet indésirable stricto sensu : 70,1% • Interaction médicamenteuse : 29,9% • Chute du sujet âgé : 8,2% 64 centres hospitaliers2 790 patients hospitalisés

31. Etude EMIR • Incidencemoins de 16 ans = 1,35% 16-64 ans = 3,29% 65 ans et plus = 4,91% (5,50% plus de 75 ans)antithrombotiques anticancéreux diurétiques 3,60% hospitalisations dues à un effet indésirable médicamenteux

32. Spécificités du sujet âgé

33. McLean AJ et Le Couteur DG, Pharmacol Rev, 2004 La population âgée • en augmentation constante • population hétérogène(fit and frail elderly) • polypathologie • 16% de la population française • 40% de la consommation médicamenteuse en ville • 48% des décès par iatrogénie médicamenteuse

34. Age et incidence des effets indésirables médicamenteux Adapté de Nolan and O’Malley, JAGS, 1988

35. Les facteurs de risque d’effets indésirables médicamenteux chez le sujet âgé • Age en lui-même • Polymédication (+++) et interactions médicamenteuses • Antécédent(s) d’effet(s) indésirable(s) médicamenteux • Petit poids corporel • Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

36. Consommation médicamenteuse chez le sujet âgé : polymédication • La consommation augmente avec l’âge (Val de Marne, 2002) • 55-59 ans : 2,9 médicaments/ordonnance • 65-69 ans : 3,3 médicaments/ordonnance • 75-79 ans : 3,8 médicaments/ordonnance • 85-89 ans : 4,3 médicaments/ordonnance • La consommation des sujets âgés augmente plus vite que celle des autres tranches d’âge. En France, entre 1970 et 1991 • population générale : + 83% • 70-79 ans : + 120% • 80 ans et plus : + 205% • La polypathologie augmente avec l’âge : au moins 3 maladies chroniques chez : • 32% des 65-69 ans • 52% des 85 ans et plus

37. Sujet âgé : risque de iatrogénie plus important • Accident iatrogène deux fois plus fréquent • 20% des effets indésirables conduisent à l’hospitalisation chez les plus de 65 ans • Facteurs prédisposants • Paramètres physiologiques modifiés • Polymédication générée par un contexte de polypathologiePatients traités en moyenne pour 3 à 5 pathologies Quatre à 5 médicaments en moyenne consommés par jour • Erreurs de prescription et d’administration • Mauvaise observance • Insuffisance d’évaluation clinique chez le sujet âgé et très âgé

38. Spirale de la iatrogénie chez le sujet âgé • modification pharmacologique avec l'âge • absence de coordination entre prescripteurs • auto-médication ACCIDENT IATROGENE Séquelles qui majorent le handicap physique et/ou psycho-social Hospitalisation polypathologie -> polymédication Dénutrition

39. Résorption des médicaments par voie orale • Faible impact • Vitesse de résorption ralentie avec pic plasmatique retardé • Interactions médicamenteuses En pratique

40. Distribution des médicaments chez lesujet âgé • Modification de la composition corporelle (+++)eau corporelle -10% à -15% tissu adipeux 18 à 36% chez les hommes 33 à 46% chez les femmes masse maigre • Réduction des débits sanguins des organes et tissus • Rôle de la dénutrition +++ • Conséquences sur la distribution des médicamentsvolume de distribution des médicaments liposolubles • BZD liposolubles : redistribution vers les tissus adipeux périphériques  volume de distribution des médicaments hydrosolublesAllongement de la phase de distribution et distribution préférentielle des médicaments vers le cerveau

41. Foie et vieillissement • Modifications anatomiquespoids (18% à 24%) et volume (25 à 35%) du foie nombre d’hépatocytes débit sanguin hépatique (35 à 40%) • MétabolismeEnzymes de conjugaison – activité inchangée Capacité d’induction et d’inhibition enzymatique conservée Peu de modification des cyt P450

42. Rein et vieillissement • Modifications anatomiquespoids des reins (cortex) nombre de glomérules • Modifications fonctionnellesflux sanguin rénal (cortex) 10% par décade à partir de 40 ans filtration glomérulaire avec une importante variabilité (+++) sécrétion et réabsorption tubulairesinsuffisance rénale chronique « physiologique » à estimer

43. Pharmacocinétique • BZD • métabolisme hépatique • Variation des demi-vies d’élimination en fonction de l’âge • Risques d’accumulation plus importants si métabolites actifs • biodisponibilité • élimination • Posologie = demi-dose chez patient âgé

44. Médicaments potentiellement inappropriés (inadaptés) chez les personnes âgées

45. Médicaments potentiellement « inappropriés »« Potentially inappropriate medications » Définition « Médicaments ayant - un rapport bénéfice/risque défavorable - et/ou une efficacité discutable par rapport à d’autres alternatives thérapeutiques. » • mais • peuvent être prescrits dans un contexte clinique particulier • à partir du moment où le rapport bénéfice/risque est bien évalué • indicateur épidémiologique de la qualité de la prescription médicamenteuse en gériatrie • guide de prescription pour alerter le médecin et l’aider à choisir une alternative médicamenteuse

46. Listes de médicaments potentiellement inappropriés disponibles • Etats-UnisCritères de Beers (1991, 1997, 2003)Critères de Zhan (2001) • CanadaCritères de McLeod (1997)IPET (Improving Prescribing in the Elderly Tool) (Naugler, 2000) • FranceCritères Beers 1997 adaptés pour 3C (Lechevallier, 2004) Liste Française (Laroche, 2007) • Irlande (Gallagher, 2007)START (Screening Tool to Alert doctors to Right, i.e. appropriate, i ndicated Treatment) STOPP (Screening Tool of Older Persons’ Prescriptions)

47. La prescription de médicaments inappropriés • 40% des patients  65 ans à domicile(étude 3Cités / Lechevallier et al. Eur J Clin Pharmacol 2004) • 66% des patients  70 ans admis en Médecine Gériatrique au CHU de Limoges entre 1994 et 1999(Laroche ML et al. Drugs Aging 2006) • Médicaments inappropriés les plus fréquents : médicaments atropiniques, vasodilatateurs cérébraux, benzodiazépines à longue demi-vie

48. Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable

49. Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable

50. Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable