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Hemofilia. Gabriela Moltini Nassif – RGM 35652 Monitora da disciplina de Hematologia e Hemoterapia. Professor José Eduardo C. Teixeira – ADO Titular da disciplina de Hematologia e Hemoterapia. Universidade de Mogi das Cruzes Biomedicina – 8º Período.

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hemofilia

Hemofilia

Gabriela Moltini Nassif – RGM 35652

Monitora da disciplina de Hematologia e Hemoterapia.

Professor José Eduardo C. Teixeira – ADO

Titular da disciplina de Hematologia e Hemoterapia.

Universidade de Mogi das Cruzes

Biomedicina – 8º Período.

Trabalho apresentado à disciplina de Hematologia e Hemoterapia.

Universidade de Mogi das Cruzes, outubro de 2008

conceitos
Conceitos:
  • A hemofilia é uma alteração genética e hereditária, caracterizada por um defeito na coagulação.
  • O sangue possui proteínas chamadas de fatores da coagulação, que ajudam a estancar as hemorragias. Esses fatores são numerados, em algarismos romanos (I a XII) e trabalham como uma equipe, onde cada um tem seu momento de ação, passando instruções ao seguinte, em uma chamada cascata.
  • A pessoa com hemofilia não possui um dos fatores em quantidade ou qualidade suficiente para exercer suas funções. Por isso, o sangue da pessoa com hemofilia demora mais para formar um coagulo e, quando este se forma, muitas vezes não é capaz de fazer o sangue parar de escorrer pelo local da lesão.
hist ria
História:
  • Existe registro da hemofilia no texto judaico, o Talmud (cerca de 50-130 aC). Segundo o Talmud uma criança não deveria ser circuncidada se já tivessem morrido dois irmãos em tal procedimento. No século XII o médico árabe Abulcasis descreveu um caso de uma família cujos homens haviam morrido de sangramento após ferimentos.
  • Em 1803, o médico norte-americano John Conrad constatou que havia "tendências a sangramentos em algumas famílias". Ele chegou a conclusão que a doença era hereditária e acometia mais homens do que mulheres.
  • O termo hemofilia apareceu pela primeira vez em 1828 por Hopff da Universidade de Zurique. Em 1937, Patek e Taylor, dois médicos de Harvard descobriram a globulina anti-hemofílica. Pavlosky, um médico de Buenos Aires, separou a Hemofilia A e Hemofilia B laboratorialmente. Este teste era feito transferindo o sangue de um hemofílico para outro hemofílico. O fato corrigia o sangramento, comprovando que havia mais de um tipo de hemofilia.
hist ria7
História:
  • A Hemofilia é, muitas vezes, associada à história da Monarquia na Europa. A Rainha Vitória, do Reino Unido passou a doença ao seu filho Leopoldo, e através de várias das suas filhas, a várias famílias reais Européias, incluindo as famílias reais da Espanha, Alemanha e Rússia.
  • Alexei Romanov, filho do Czar Nicolau II, da Rússia, foi um dos descendentes da Rainha Vitória que herdou a doença.
  • Durante as décadas de 1970 e 1980 a falta de outras modalidades de tratamento e a insuficiência de tecnologia para diagnosticar alguns vírus como o da AIDS acarretou em contaminação em grande escala da população hemofílica que dependiam de constantes transfusões de sangue.
  • Segundo a OMS, em torno de 75%, da população mundial de hemofílicos não dispõe dos medicamentos básicos para o tratamento da patologia, ficando ainda, estes, sujeitos às transfusões de sangue que pode lhes salvar a vida como também tirá-la.
sintomas
Sintomas:
  • Os sintomas da hemofilia são os sangramentos, principalmente dentro das juntas e dos músculos.
  • As pessoas com hemofilia grave têm hemorragias espontâneas, que geralmente acontecem nas partes do corpo onde há muita atividade e esforço, principalmente nas juntas (articulações). Essas lesões são chamadas de “hemartroses”. Os joelhos e tornozelos são frequentemente atingidos por hemorragias, porque suportam grande parte do peso do corpo. Outras juntas (articulações) podem também ser atingidas, como cotovelo, quadril, ombro etc.
  • Outros locais que podem apresentar sangramento espontâneo são: a pele, os músculos e as mucosas (revestimento que cobre os orifícios naturais, como a boca). Manchas roxas na pele são chamadas equimoses. Se ocorrerem no tecido subcutâneo (camada de gordura abaixo da pele) e nos músculos, gerando coleções de sangue, são chamados hematomas.
sintomas10
Sintomas:
  • Alguns hematomas são de alto risco, pois podem levar a problemas graves, como na língua e pescoço. Os sintomas dos sangramentos nos músculos e juntas são: dor, inchaço e parada do movimento no local atingido (braço ou perna, por exemplo).
  • Os sangramentos após extração dentária são também importantes e devem ser prevenidos e acompanhados por profissionais experientes em hemofilia.
  • É importante lembrar que quando uma pessoa com hemofilia se machuca, não sangra mais rápido do que uma outra sem hemofilia, apenas fica sangrando durante um tempo maior e pode recomeçar a sangrar vários dias depois de um ferimento ou de uma cirurgia. Os cortes ou hematomas superficiais não causam maiores problemas, em geral.
artropatia hemof lica
Artropatia Hemofílica:
  • A longo prazo, os sangramentos repetidos, em uma mesma junta, fazem com que a sinóvia fique inchada e sangre muito mais facilmente. Um resto de sangue permanece na junta após cada sangramento.
  • A membrana sinovial para de produzir o líquido sinovial, que ajuda

nos movimentos do dia a dia. O sangue danifica a cartilagem lisa que cobre as extremidades dos ossos. A junta torna-se dura, dolorida ao mover-se e instável ao movimento. Os músculos em torno da junta se enfraquecem. Com tempo, a maior parte da cartilagem é danificada e ocorre desgaste dos ossos.

  • Às vezes a junta perde a capacidade de movimentos. Todo este processo é chamado de artropatia hemofílica.
tipos de hemofilia
Tipos de Hemofilia:
  • Hemofilia A, que é a mais comum e representa 80% dos casos, ocorre pela deficiência do Fator VIII (FVIII).
  • Hemofilia B - ocorre pela deficiência do Fator IX (FIX).
  • Há pessoas com deficiência de outros fatores, o que é mais raro.
gen tica e frequ ncia
Genética e Frequência
  • A hemofilia, é referida como uma doença recessiva ligada ao cromossomo X ("doença ligada ao sexo"), o que significa que o gene defeituoso está localizado no cromossomo feminino.
  • Um homem possui um cromossomo X e um Y. Uma mulher, dois X. Como o defeito está no cromossomo X, se um homem apresentar defeito no mesmo ele desenvolverá a doença.
  • Uma mulher para desenvolver a doença precisa receber dois cromossomos X defeituosos, um do pai e outro da mãe. Por isso a doença é mais comum em homens do que em mulheres. Entretanto há a possibilidade da mulher portadora silenciosa desenvolver uma hemofilia leve devido a inativação de um cromossomo X.
diagn stico laboratorial
Diagnóstico Laboratorial:
  • No caso da Hemofilia, os testes específicos para confirmação da doença são as provas (dosagem) dos fatores VIII e IX.
  • Diante um paciente com suspeita de Hemofilia ou facilidade de sangramento, são realizados os exames gerais de coagulação para confirmar a hipótese diagnóstica e também excluir outras possíveis patologias. Tais como:
  • Tempo de Sangramento (TS):

O método mais utilizado é a prova de Duke, que consiste em determinar a duração de um sangramento causado por uma incisão feita no lobo da orelha, com uma lanceta padronizada que faz ferimento de três milímetros de profundidade. O resultado normal varia entre 1 a 3 minutos. Esta prova permite avaliar o mecanismo de hemostasia nos pequenos vasos, mostrando-se prolongada nas trombocitopenias, trombopatias e vasculopatias.

Normal em pacientes com hemofilia.

diagn stico laboratorial17
Diagnóstico Laboratorial:
  • Tempo de Coagulação (TC):

Pelo método do tubo capilar (Sabrazés) esta prova consiste no tempo decorrido entre a coleta do sangue e a formação do cilindro de fibrina. Normalmente o tempo de coagulação por este método varia entre 2 a 8 minutos. Esta prova representa um estudo global da coagulação não discriminando qual fator está comprometido. Em pacientes hemofilicos o teste encontra-se alterado. É um método de baixa sensibilidade, podendo ser normal mesmo em presença de coagulopatias, como na hemofilia leve.

  • Prova do Laço (fragilidade vascular):

Ao lado do tempo de sangramento é muito utilizado para avaliação de fragilidade capilar. Comprime-se o a uma pressão média entre a sistólica e a diastólica, durante cinco minutos. Em condições normais, podem surgir algumas petéquias na região da prega do cotovelo (fenômeno de Rompel-Leed) sem valor clínico. Considera-se que haja fragilidade capilar quando surgem mais de cinco petéquias num círculo de 25 mm de diâmetro, traçado logo abaixo da prega do cotovelo. Observa-se positividade desta prova em trombocitopenias, trombopatias, vasculopatias e deficiência de fibrinogênio.

Normal em pacientes com hemofilia.

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Diagnóstico Laboratorial:
  • Retração do coágulo:

No laboratório avalia-se a retração do coágulo pela quantidade de soro que é por ele expelido após 2 horas a 37°C. O resultado normal esta entre 48% a 64%. Encontram-se resultados anormais nas trombocitopenias, trombopatias e hipofibrinogenemia.

Normal em pacientes com hemofilia.

  • Contagem e Morfologia de Plaquetas:

O número reduzido de plaquetas (trombocitopenia) é uma importante causa de hemorragia. O valor referencial é de 150.000 a 400.000/ mm3. Investigação de plaquetopatias.

Normal em pacientes com hemofilia.

  • Tempo de Trombina (TT):

A determinação do tempo de trombina é feita para investigar alterações na última fase da coagulação quando ocorre a transformação do fibrinogênio em fibrina pela ação da Trombina. Esta prova tem valor de referência entre 10 a 15 segundos e o tempo prolongado revela deficiência de fibrinogênio.

Normal em pacientes com hemofilia.

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Diagnóstico Laboratorial:
  • Tempo de Protrombina:

O tempo de protrombina é usado para detectar deficiências dos fatores pertencentes ao sistema extrínseco e comum da coagulação, incluindo os fatores VII, X, V, II e I. Embora o sistema extrínseco inclua também o fator III (Tromboplastina tecidual) este fator é retirado durante a coleta sangüínea. Como os fatores deprimidos pelos anti-coagulantes orais pertencem, em sua maioria, ao sistema extrínseco, o tempo de protrombina é a escolha para o controle de terapia desta categoria de anti-coagulantes. A técnica consiste em adicionar ao plasma tromboplastina tecidual e cálcio, a formação do coágulo em um plasma normal ocorrerá em 10 a 14 segundos.

A INR recomendada para evitar tromboembolismo recorrente é de 2.0 a 3.0, e foi recomendada uma INR de 3.0 a 4.0 para evitar a embolisação de válvulas cardíacas mecânicas.

Normal em pacientes com hemofilia.

diagn stico laboratorial20
Diagnóstico Laboratorial:
  • Tempo de Tromboplastina Parcial ativado:

Constitui a melhor prova para investigar as deficiências dos fatores que participam da via intrínseca e comum (cininogênio de alto peso molecular, précalicreina; fatores XII, XI, IX, VIII, X e V; protrombina e fibrinogênio) O plasma citratado normal contém todos os fatores necessários para promover a coagulação intrínseca, exceto o cálcio (removido pelo citrato de sódio) e as plaquetas (removidas pela centrifugação). Esta prova consiste em adicionar, ao plasma, cálcio e cefalina ativada. A cefalina ativada é um extrato do cérebro de coelho, que contém a cefalina, o substituto fosfolipídico das plaquetas (Tromboplastina parcial) e celite ou caulim que promove a ativação do fator XII, reduzindo a influência das superfícies de contato, como os tubos de vidro, permitindo mais exatidão dos resultados.

O valor de referência desta prova situa-se entre 35 a 45 segundos, cifras aumentadas são encontradas nas hemofilias, doença de Von Willebrand, CID (coagulação intravascular disseminada) e Heparinoterapia.

Alterado em pacientes com hemofilia – serve de triagem de suspeita para hemofilia quando associado com um TP normal.

diagn stico laboratorial21
Diagnóstico Laboratorial:
  • O sangue deve ser misturado suavemente com citrato de sódio como anti-coagulante em uma proporção de 9 partes de sangue e 1 de anti-coagulante. A proporção de sangue e anti-coagulante deve ser precisa pois podem ser encontradas falsas prolongações em pacientes com hematócrito elevado, sendo maiores a 55% ou menores a 25%.
  • Requer-se ajustar a quantidade de citrato de acordo com o hematócrito seguindo a seguinte fórmula padronizada.
tratamento
Tratamento:
  • O tratamento da hemofilia se baseia, principalmente, na reposição do fator de coagulação deficiente, os chamados Concentrados de Fator VIII ou IX, normalmente obtido a partir de plasma humano.
  • Concentrados recombinantes, desenvolvidos por modernas técnicas de biologia molecular e altamente purificados também são utilizados em diversos países. Os produtos derivados do plasma humano (hemoderivados) são os mais comumente utilizados no tratamento da hemofilia no Brasil.
  • Novas técnicas de diagnóstico, inativação viral e purificação têm tornado os hemoderivados produtos bastante seguros, mas existe sempre o receio da transmissão de vírus e outros agentes infecciosos através de produtos originados do plasma humano.
tratamento23
Tratamento:
  • O sangue fresco, normal, contém tanto o fator VIII, como o IX. Estes fatores estão presentes no plasma e quando se separa e congela o plasma imediatamente depois de uma doação de sangue, os fatores se preservam. Este produto recebe o nome de plasma fresco congelado ou PFC.
  • Quando se separa a parte rica em fator VIII a partir do PFC, é gerado um produto chamado crioprecipitado (o "crio")*. O crioprecipitado não contém fator IX. Ele é armazenado em um freezer. Existe a possibilidade de fazer o crioprecipitado seco, em pó, que depois é reconstituído com água destilada.
  • O crioprecipitado é um recurso eficaz para o tratamento de hemorragias e ainda é utilizado em alguns países, porém, não é submetido a processos de eliminação e purificação virais. Por esse motivo pode acarretar em transmissão viral. O uso do crioprecipitado deve ser analisado com cautela, somente em situações de emergência ou quando não há concentrado do fator de coagulação disponível.
  • No Brasil, o uso do crioprecipitado e do plasma foi proibido para tratamento da hemofilia e Doença de Von Willebrand, por uma portaria do Ministério da Saúde.
tratamento24
Tratamento:
  • A reposição do fator é feita através de injeção intravenosa do concentrado de fator, com o objetivo de corrigir a coagulação que está seriamente comprometida no paciente hemofílico. Deste modo é possível tratar ou prevenir os sangramentos que frequentemente acometem o portador de hemofilia.
  • Como os fatores de coagulação VIII ou IX estão ausentes ou seriamente diminuídos no hemofílico, a sua reposição pode levar ao aparecimento de inibidores (anticorpos) dirigidos contra estes fatores, uma vez que são reconhecidos como "proteínas estranhas" pelo sistema imunológico do paciente.
  • O aparecimento de inibidores pode tornar o tratamento da hemofilia mais complicado, uma vez que ocorre uma neutralização da atividade do fator de coagulação que está sendo reposto. Isto torna mais difícil o controle da hemorragia, colocando o paciente em maior risco. Quanto maior o título do inibidor e sua capacidade de resposta contra o FVIII (ou FIX), e dependendo da severidade e do local de sangramento, mais complexo é o tratamento dos pacientes com hemofilia e inibidores.
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Tratamento:
  • Até recentemente, as opções terapêuticas disponíveis para o tratamento de pacientes com inibidores incluíam o uso de doses elevadas de concentrados de FVIII e o uso de agentes como os Concentrados de Complexo Protrombínico (CCP) e Concentrados de Complexo Protrombínico ativado (CCPa), oriundos de plasma humano.
  • A mais nova opção terapêutica para o tratamento de episódios hemorrágicos em hemofílicos A e B com inibidores, já disponível no Brasil, é o Fator VII da Coagulação Ativado Recombinante (rFVIIa). Ele é produzido pela Novo Nordisk, comercialmente vendido com o nome de Novo Seven, produzido por tecnologia de DNA recombinante, é idêntico ao fator VII ativado humano, sendo altamente purificado e livre do risco de contaminação viral humana por não conter material de origem plasmática em sua formulação.
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Tratamento:
  • O fator rFVIIa tem mostrado grande eficácia no tratamento de hemorragias, mesmo graves, e no controle do sangramento associado com procedimentos cirúrgicos em pacientes hemofílicos com inibidores. Também é muito eficaz nos sangramentos de pacientes com hemofilia adquirida, onde anticorpos contra o fator VIII aparecem em pessoas normais, sem deficiência congênita de fatores de coagulação.
  • Recentemente seu uso também foi aprovado para Deficiência Hereditária do Fator VIIa  e para Trombastenia de Glanzmann (uma síndrome hemorrágica autossomica recessiva que afeta a linha megacariocítica, caracterizado por déficit de agregação plaquetária). Devido ao seu mecanismo de ação diferenciado, tem sido utilizado como agente hemostático em outras situações de risco hemorrágico que estão atualmente em investigação. Pela mesma razão é um produto altamente seguro com relação a eventos adversos sérios, tais como complicações trombóticas.
  • Em vários países o rFVIIa tem sido utilizado como terapia de primeira escolha no tratamento de hemofílicos com inibidores.
tratamento27
Tratamento:
  • DDAVP — o acetato de desmopressina é um fármaco sintético usado para inibir hemorragias em pessoas com alguns tipos de distúrbios hemorrágicos leves. O DDAVP é derivado do hormônio anti-diurético e é livre de vírus. Não é um fator da coagulação, mas estimula a liberação dos fatores armazenados no organismo para aumentar temporariamente o seu nível de atividade no sangue.
  • Este medicamento consegue triplicar o nível do fator VIII na corrente sanguínea e pode ser utilizado durante três dias seguidos, podendo ser administrada de três formas:

1. por via intravenosa;

2. por injeção subcutânea;

3. intra-nasal (como aerossol nasal).

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Considerações Finais:
  • Os pais devem procurar assistência médica se o filho apresentar sangramentos freqüentes e desproporcionais ao tamanho do trauma;
  • Manchas roxas que aparecem no bebê quando bate nas grades do berço podem ser um sinal de alerta para diagnóstico da hemofilia;
  • Os pais precisam ser orientados para saber como lidar com o filho hemofílico e devem estimular a criança a crescer normalmente;
  • A pratica regular de exercícios que fortaleçam a musculatura é fundamental para os hemofílicos. No entanto, esportes como judô, e futebol são desaconselhados;
  • Episódios de sangramento devem receber tratamento o mais depressa possível para evitar as seqüelas musculares e articulares causadas pela hemorragia.
considera es finais29
Considerações Finais:
  • O Governo Brasileiro fornece a terapia de reposição dos fatores anti-hemofilicos gratuitamente em todo o território nacional;
  • No dia 23 de outubro de 2008, segundo notícia do jornal O Estado de São Paulo, “Armazenamento falho causa perda de 260 mil bolsas de plasma. Perda é o equivalente ao que é coletado durante um ano e meio em todo o País”

“Matéria-prima suficiente para produzir o equivalente a US$ 6,82 milhões em hemoderivados perdeu-se nos hemocentros do País por falhas no armazenamento. Os produtos estavam estocados para ser enviados ao exterior, onde seriam processados e convertido em Fator 8, Fator 9, hemoglobulina e albumina.

O plasma não serve mais para produzir Fator 8 e Fator 9.”

considera es finais30
Considerações Finais:
  • No Rio de Janeiro, no Hemorio (maior atendimento de Portadores de Hemofilia do estado), o fator VIII está em falta desde o dia 26 de junho;
  • Em Minas Gerais falta fatores VIII e IX desde setembro;
  • Em São Paulo a falta de fator VIII preocupa pacientes hemofilicos que viram seu atendimento ser reduzido;
  • No dia 16 de agosto de 2008 no estado do Ceará não havia NENHUMA caixa de fator VIII disponível;
  • A falta de fatores de coagulação VII e IX é um problema em todo o Brasil.
depoimentos
Depoimentos:
  • *Jacqueline – Rio de Janeiro, em setembro de 2009:

* Os autores dos depoimentos aqui citados tiveram sua identidade preservada através de nomes fictícios.

“Essa semana eu não estive no Hemorio. A última vez foi na sexta dia 12/09, quando consegui até trazer DDU pra mais 1 dia.Mas soube que não tinha muita coisa por lá não. E os estoques estavam preocupantes. Esses dias recebi o e-mail abaixo da federação:Edição 05- 17 de Setembro de 2008 Chegada de Fator IXA Octapharma comunicou hoje que o seu 1º embarque de Fator IX foi entregue ontem no Ministério da Saúde. A empresa tinha legalmente o prazo até 24 de outubro para entregar o produto.Fonte: Octapharma Na hora não percebi que se tratava do fator IX. No outro dia reli e vi que era o FIX. Mandei um e-mail perguntando pelo fator VIII e, ainda não obtive resposta.”

depoimentos32
Depoimentos:
  • *Célio – Minas Gerais, em Setembro de 2008:

“Na sexta feira 19/09/2008 estive no hemocentro de Uberlândia Minas Gerais,e as informações do médico Dr. Paulo não são das melhores. Me deparei com uma situação preocupante e caótica: os estoques de Fator VIII e IX estão zerados! Havia apenas 3.000 unidades de Fator VIII e eu recebo 1.500 unidades, hoje recebi somente 500 unidades, e a partir de hoje as pessoas com hemofilia A que necessitarem de Fator VIII vão receber crioprecipitado e as com hemofilia B que necessitarem de Fator IX vão receber plasma. Há uma probabilidade de chegar um estoque semana que vem, mas não será suficiente nem para suprir as necessidades de urgência, acho que a luz no fim do túnel continua muito distante, me desculpe a franqueza mas este papo do Ministério da Saúde e outras entidades, de normalizar o fornecimento do medicamento é pura “historia pra boi dormir”, afinal, já vai pra mais de 5 meses que estou escutando a mesma ladainha e nada de ser resolvido, por isso, acho que depende de nós continuarmos a dar nosso grito, eles vão ter que escutar, pois não vamos parar, vamos continuar enviando cartas, aparecendo na mídia televisiva e escrita, e deixando nossos recados em comunidades de relacionamentos.

depoimentos33
Depoimentos:
  • *Rafael – Rio Grande do Sul, em setembro de 2008:

“O fator VIII “dizem” também deverá estar se "normalizando" do fim do mês até metade do mês que vem... Por aqui está sendo infundido fator no hemocentro e liberadas doses para aplicação domiciliar em alguns casos de exceção, . Até onde eu sei, há uma portaria do ministério da saúde que proíbe o tratamento de hemofílicos com sangue, plasma e crio.”

  • No artigo IV abre-se a lacuna que na falta dos fatores de coagulação o paciente pode sofrer a administração de crio.
referencias
Referencias
  • Antifibrinolíticos e cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea

Ari-Tadeu Lírio dos Santos; Mariana Mariz Pinto Gaidzinski,

  • http://www.slideshare.net/aliras/terapia-genicaterapia-celular-en-hemofilia
  • http://www.hemofiliabrasil.org.br/index.php?pg=hemofilia
  • http://www.chchematologia.org/defaultArticleViewOne.asp?categoryID=279&articleID=58
  • http://www.wfh.org/2/docs/Publications/Other_Languages/Hemophilia-in-Pictures-Portuguese.pdf
  • http://pt.wikipedia.org/wiki/Trombastenia_de_Glanzmann
referencias35
Referencias:
  • http://www.novocare.com.br/novocare/Dcoagulacao/pacientes/noticia1.asp
  • http://www.hemofiliabrasil.org.br/index.php?pg=hemofilia
  • http://www.novonordisk.com.br/documents/article_page/document/hemofilia_sobredistcoagulacao.asp
  • http://boasaude.uol.com.br/lib/ShowDoc.cfm?LibDocID=3619&ReturnCatID=1798
  • http://www.ferring.com.br/pagina_texto.asp?txt=227&link=SUB
  • http://www.aphemofilicos.pt/siteaph//index.php?option=com_content&task=view&id=73&Itemid=67&limit=1&limitstart=1
referencias36
Referencias:
  • http://www.novonordisk.com.br/documents/article_page/document/tratamento_disturbiosdacoagulacao.asp
  • http://www.clotting.org/modulos/port_modulo_2.pdf
  • http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/Consulta_Publica_Manual_Inibidor.pdf
  • http://www.notapositiva.com/trab_estudantes/trab_estudantes/biologia/biologia_trabalhos/hemofilia.htm
  • http://www.seaacsjc.org.br/Saude/hemofilia.htm
  • http://drauziovarella.ig.com.br/arquivo/arquivo.asp?doe_id=110