Hemofilia Profilaxia Primária com FVIII

1. HemofiliaProfilaxia Primária com FVIII Margareth Castro Ozelo IHTC “Cláudio Luiz Pizzigatti Correa” Hemocentro UNICAMP

2. Sobdemanda Controlar/prevenir o sangramento Diminuir a progressão da artropatia e da incapacidade Permitir atividades normais do cotidiano e exercícios físicos Permitir todas as atividades, melhorar QoL e o desenvolvimento psico-social Profilaxia de curta duração Profilaxia secundária em adolescente/adulto Profilaxia secundária tardia Profilaxia secundária precoce Profilaxia primária 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Idade em anos Adaptado Coppola. Blood Transfus 2008. 6(s2):4-11

3. Profilaxia para Hemofilia • Conceito: • Terapia de reposição de concentrado de fator para a prevenção de hemorragia. • Administração regular de concentrado de fator, mesmo na ausência de sangramentos. • Pode ser realizada: • Antes de procedimentos ou atividade física • Para evitar sangramento recorrente • Como parte de um programa para PREVENIR doença articular

4. HemofiliaEpisódios Hemorrágicos joelho cotovelo tornozelo quadril ombro punho 80% articulares 90% sistema músculo-esquelético 20% musculares 10% outras regiões

5. Artropatia hemofílica • ~ 90% hemofílicos graves apresentam sangramentos recorrentes em músculos e articulações. Aledort, et al. J Intern Med. 1994;236:391-394. • Uma vez que a artropatia se inicia, a destruição articular é progressiva. Rodriguez-Merchan. Semin Thromb Hemost. 2003;29:87-96. • Artropatia é a complicação mais frequente • Associação com piora na qualidade de vida. • Maior comprometimento se associado a inibidores. Scalone, et al. Haemophilia. 2006;12:154-162.

6. Artropatia hemofílica • Artropatia hemofílica crônica • Hemartroses repetidas • Hipertrofia da sinóvia • Lesão da cartilagem • Lesão óssea

7. Artropatia hemofílica Hemartrose neutrófilos e macrófagos Neoformação vascular Deposição de hemossiderina Hipertrofia e Hiperplasia sinovial alteração sinovial e destruição da cartilagem articular Artropatia crônica

8. Profilaxia para Hemofilia • 1958:Início do uso de profilaxia para Hemofilia A em Mälmo na Suécia pela Profa. Inga Marie Nilsson • Princípio: • Pacientes com hemofilia moderada apresentavam menor comprometimento articular. • Converter hemofilia grave em moderada através de administração profilática de fator diminui as complicações articulares. Nilsson, Act Paed Scans 1976.

9. Profilaxia para Hemofilia • Protocolo de Mälmo • Dose (full-dose) • 25 anos de experiência, hemofilia A e B grave Nilsson, et al. J Intern Med. 1992;232:25-32.

10. Profilaxia para HemofiliaProtocolo de Mälmo • Resultado da profilaxia em pacientes hemofilia grave (N=60) • Full-dose 20-40 UI/Kg dias alternados ou 3x/semana • Dose 10-20 UI/Kg cada 3 a 5 dias • *Max. 15 / articulação • **Max. 13 / articulação • Nilsson, et al. J Intern Med. 1992;232:25-32.

11. Terapia de ReposiçãoSob demanda X Profilaxia

12. Sob demanda X Profilaxia

13. Sob demanda X Profilaxia • Estudo de avaliação articular (EUA) • Objetivo: Determinar a efetividade da profilaxia 3 vezes/sem. vs sob demanda de alta dose para prevenir dano articular • Desenho do estudo: • Idade: < 30 meses • Hemofilia A grave (Fator VIII:C ≤ 2 UI/dL) • ≤ de 2 hemorragias articulares em cada articulação • Inibidor negativo • RX normal • Mobilidade articular normal Manco-Johnson, et al. NEJM 2007; 357:535-544.

14. Sob demanda X Profilaxia • Tratamento • Profilaxia 25 UI/Kg 3x/semana • Hemartrose 40 UI/Kg • Sob demanda • 1ª dose 40 UI/Kg • 2ª dose 20 UI/Kg 24 hrs • 3ª dose 20 UI/Kg 72 hrs • Avaliação • Score articular clínico • Avaliação radiológica: RX e RNM Manco-Johnson, et al. NEJM 2007; 357:535-544.

15. Sob demanda X Profilaxia • Características clínicas Manco-Johnson, et al. NEJM 2007; 357:535-544.

16. Sob demanda X Profilaxia • Resultados Manco-Johnson, et al. NEJM 2007; 357:535-544.

17. Sob demanda X Profilaxia • Resultados • % de pacientes com RNM normal aos 6 anos idade Manco-Johnson, et al. NEJM 2007; 357:535-544. P = 0.002 RR 6.1 (1.5-24.4)

18. ProfilaxiaQuando iniciar?

19. Avaliação articular por idade Astermark, et al. BJH 1999; 105 1109.

20. Classificação Terapia de Reposição Regime Definição Profilaxia primáriacontínua de longa duração (≥ 46 sem/ano) início por idade < 2 anos e antes da primeira hemartrose por clínica após uma hemartrose e < 2 anos Profilaxia secundáriacontínua de longa duração (≥ 46 sem/ano) e não preenche critérios de profilaxia primária Profilaxia de curta duração reposição regular curta duração para prevenir sangramento Sob demanda reposição após ocorrência do sangramento Consensus Perspectives on Prophylatic Therapy for Haemophilia, London Sep 2002, updated by the European paediactric Network for Haemophilia Management in 2006.

21. ProfilaxiaDose e esquema

22. Avaliação da Profilaxia e sob Demanda com Diferentes Doses van den Berg et al, Haemophilia 2003; 9 (Suppl.1): 27-31

23. ProfilaxiaDose escalonada

24. Profilaxia PrimáriaProtocolo Canadense Dose Escalonada • Critérios inclusão • hemophilia A grave (fator VIII:C < 2 % ) • Idade > 1 ano e  2.5 anos • Score ortopédico clínico (WFH) normal • Score radiológico normal • Feldman BM et al J Thromb Haemost 2006; 4: 1228-1236.

25. Profilaxia PrimáriaProtocolo Canadense Dose Escalonada STEP 1 50 UI / kg x 1 / semana Escalonar STEP 2 30 UI / kg x 2 / semana Escalonar STEP 3 25 UI / kg dias alternados ( min. x 3 / semana ) • Feldman BM et al J Thromb Haemost 2006; 4: 1228-1236.

26. Profilaxia PrimáriaProtocolo Canadense Dose Escalonada • Critérios para escalonamento da dose: • ≥3 hemartroses na mesma articulação em 3 meses • ≥ 4 sangramentos de partes moles (com perda de função) ou hemartrose – em qualquer número de articulações, em período de 3 meses • ≥ 5 sangramentos em qualquer articulação enquanto estiver recebendo a mesma dose em qualquer período • Feldman BM et al J Thromb Haemost 2006; 4: 1228-1236.

27. Profilaxia PrimáriaProtocolo Canadense Dose Escalonada • Resultado preliminar do score articular Valores médios; ( ) = intervalo N = número de articulações

28. Profilaxia PrimáriaProtocolo Canadense Dose Escalonada Resultado escalonamento Proportion on Step 2 Proportion on Step 1 Idade média escalonamento para Step 3 = 9.7 anos ( lower 95% CI 7.6 anos ) Idade média escalonamento Step 1 para Step 2 = 4.1 anos ( 95% CI 2.8-5.9 years ) No. pacientes com cateter central 21 / 56 ( 37.5% )

29. ProfilaxiaDesenvolvimento de Inibidor

30. Sob demanda X Profilaxia • The CANAL Cohort study • Incidência acumulativa de inibidor em 366 consecutivos HA grave PUPs Gouw, et al. Blood 2007; 109:4648-4654. Profilaxia: 60% menor risco inibidor P = 0.01 RR 0.4 (CI 0.2-0.8)

31. Em resumo • Benefícios Profilaxia X Sob demanda • Diminuir hemartroses e previnir dano articular • Diminuir incidência de hemartrose subclínica • Efeito protetor contra sangramentos SNC • Diminuir risco de desenvolvimento de inibidor

32. Em resumo • Recomendação • Iniciar a profilaxia até 3 anos de idade. • Período de tratamento • Até mínimo 15 a 18 anos • Modificar o esquema de profilaxia dependendo da atividade física • Diminuir intensidade da profilaxia em adultos

33. Em resumo • Dose e esquema • Não há consenso sobre dose / esquema • Benefícios do uso dose escalonada: • Esquema mais individualizado (fenótipo e farmacocinética) • Menor necessidade do uso de cateteres centrais • Otimização custos (?) • Atualmente sugere-se critérios de escalonamento mais precoces

34. Conclusão • Profilaxia precoce • Melhora qualidade de vida • Favorece integração social • Redução dos custos econômicos e sociais associados às sequelas físicas e psicológicas

35. Obrigada!