Lek. Melania Mikołajczyk

1. Blaski i cienie interakcji lekówZnaczenie monitorowania terapii w praktyce lekarskiejFarmakoekonomiczne aspekty terapii Lek. Melania Mikołajczyk Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi

2. Interakcja zjawisko polegające na wzajemnym oddziaływaniu podanych równocześnie kilku leków, w wyniku czego zmienia się końcowy wynik działania niektórych z nich

3. Pytanie: Jakie czynniki mogą zwiększać ryzyko wystąpienia interakcji?

4. Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia interakcji polifarmakoterapia współistnienie innych chorób starszy lub bardzo młody wiek leczenie chorego przez kilku lekarzy i/lub niedokładnie zebrany wywiad dotyczący stosownych leków reklama leków w środkach masowego przekazu powszechna dostępność leków, zwłaszcza z grupy OTC propagowanie zjawiska samoleczenia się chorych

5. Interakcje leków a. Farmaceutyczne b. Farmakokinetyczne c. Farmakodynamiczne

6. a. Interakcje farmaceutyczne Inaktywacja lub zmiana działania leków w wyniku zachodzących pomiędzy nimi reakcji chemicznych w przygotowanych in vitro połączeniach

7. Pytanie: Jakie mogą być przyczyny interakcji w fazie farmaceutycznej?

8. Przyczyny interakcji farmaceutycznych: • niewłaściwy sposób przepisania lub przygotowania leku • zastosowanie niewłaściwych substancji pomocniczych, rozpuszczalników, podłoży • niewłaściwe łączenie leków we wlewach kroplowych, pompach infuzyjnych • niewłaściwy sposób przechowywania leku (warunki) i niewłaściwe opakowanie

9. Interakcje farmaceutyczne o mechanizmie fizycznym -przekroczenie rozpuszczalności -łączenie cieczy nie mieszających się -zmniejszenie lub całkowita utrata siły działania w wyniku zmieszania leku ze środkiem o działaniu adsorpcyjnym -powstawianie mieszanin higroskopijnych

10. Interakcje farmaceutyczne o mechanizmie chemicznym reakcja między lekami a substancjami pomocniczymi, w wyniku czego dochodzi do inaktywacji lub wytrącenia jednego ze składników

11. Interakcje farmaceutyczne-przykłady: Utrata działania bakteriobójczego przy łącznym stosowaniu: • - penicyliny i aminoglikozydy • - pefloksacyna i NaCl • - tetracykliny i PWE

12. b. Interakcja farmakokinetyczna Związana z losami leku w organizmie Może prowadzić do istotnych zmian stężeń leku we krwi i w miejscu receptora farmakologicznego PODANA DAWKA PROCESY LADME STEŻENIE LEKU LEKU WE KRWI

13. Wchłanianie (A) Zmiana pH leki alkalizujące przyspieszają wchłanianie leków o charakterze słabych zasad, utrudniają wchłanianie słabych kwasów W środowisku o wyższym pH: -lepiej wchłania się warfaryna, acenokumarol, glipizyd, glibenklamid -gorzej wchłania się ketokonazol, penicilina, digoksyna, fenytoina, atenolol, propranolol, kaptopryl, preparaty żelaza

14. Tworzenie nierozpuszczalnych połączeń - jony Ca, Mg, Fe, Al hamują wchłanianie tetracyklin Stosowanie środków adsorbujących inne leki - węgiel leczniczy, żywice jonowymienne, smektyn dwuoktanościenny - mogą adsorbować salicylany, tetracykliny, propranolol Zmiana szybkości perystaltyki - metoklopramid hamuje wchłanianie cymetydyny, chinidyny i pochodnych kumaryny - cholinolityki mogą nasilać wchłanianie innych leków

15. Dystrybucja (D) Wypieranie leków z połączeń z białkami – dotyczy leków: - silnie wiążących się z białkami - o małej objętości dystrybucji - o wąskim indeksie terapeutycznym spadek pH → wzrost wiązania z białkami słabych kwasów wzrost pH → wzrost wiązania z białkami słabych zasad gorączka i hipoproteinemia → spadek zdolności wiązania z białkami

16. Wypieranie leków z połączeń z białkami: NLPZ wypierają: - sulfonamidy (wzrost aktywności, skrócenie czasu działania) - penicyliny (wzrost aktywności, skrócenie czasu działania) Sulfonamidy, NLPZ, amiodaron, werapamil wypierają: - bilirubinę (żółtaczka) - doustne leki przeciwkrzepliwe (krwawienia) - PSM (hipoglikemia)

17. ułatwianie dystrybucji glukozy i potasu przez insulinę leki hipotensyjne, antyarytmiczne, aminy presyjne → zmiana dynamiki krążenia → pośredni wpływ na dystrybucję innych równocześnie stosowanych leków glikozydy nasercowe → hamowanie ATP-azy błonowej → zwolnienie dokomórkowego transportu innych leków

18. Pytanie: Jakie mogą być skutki kliniczne łącznego stosowania acenokumarolu i ketoprofenu?

19. Pytanie: Jakie mogą być skutki kliniczne łącznego stosowania gliklazydu i diklofenaku?

20. Metabolizm (M) Indukcja enzymatyczna Inhibicja enzymatyczna

21. Wpływ leków na izoenzymy cytochromu P-450 Znaczenie kliniczne indukcji i inhibicji zmiana siły działania stosowanego induktora / inhibitora i innych stosowanych jednocześnie leków → osłabienie siły działania i skrócenie czasu działania w przypadku metabolitów nieaktywnych lub mniej aktywnych → wzrost siły działania w przypadku metabolitów bardziej aktywnych → możliwość działania toksycznego innych stosowanych jednocześnie leków w przypadku odstawienia induktora po uprzedniej korekcji ich dawki

23. Pytanie? Który inhibitor pompy protonowej zastosujesz u chorego obciążonego zwiększonym ryzykiem krwawienia z GOPP i leczonym klopidogrelem?

24. „Wśród pacjentów otrzymujących klopidogrel po ostrym zawale mięśnia sercowego jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej innych niż pantoprazol wiązało się z utratą korzystnego działania klopidogrelu i zwiększeniem ryzyka ponownego zawału serca. " Juurlink DN, Gomes T, Ko DT,et all: Apopulation-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ. 2009 Mar 31;180(7):713-8.

25. Metabolizm-przykłady: amiodaron → hamowanie metabolizmu warfaryny, chinidyny cymetydyna → silne hamowanie metabolizmu teofiliny i warfaryny ciproflokasycyna, erytromycyna→ hamowanie metabolizmu teofiliny

26. Wydalanie (E) Zmiana pH moczu - zakwaszenie moczu (dieta mięsna) → wzrost wydalania zasad - alkalizacja moczu (NaHCO3, dieta jarska) → wzrost wydalania kwasów Zwiększenie filtracji kłębuszkowej - metyloksantyny (teoflina), diuretyki Konkurencja o systemy przenośnikowe w cewkach nerkowych - pochodne kumaryny hamują wydalanie PSM - probenecyd hamuje wydalanie penicyliny

27. b. Interakcja farmakodynamiczna Związane z mechanizmem działania leku. Efekt farmakologiczny jednego z leków (wrażliwość lub reaktywność tkanek i narządów docelowych) jest zwiększany lub hamowany przez lek jednocześnie stosowany, w stopniu większym niż można byłoby oczekiwać na podstawie znajomości ich działania farmakologicznego STĘŻENIE LEKU LEK ODPOWIEDŹ FARMAKOLOGICZNA WE KRWI RECEPTOR I KLINICZNA

28. Skutki interakcji leków Zmiana siły lub czasu działania: - nasilenie działania - osłabienie działania - wydłużenie działania - skrócenie działania Niepożądane niezamierzona szkodliwa zmiana działania leku Pożądane celowe wykorzystanie interakcji w terapii (antidotum w zatruciach)

29. Interakcje farmakodynamiczne Receptorowe, enzymatyczne, czynnościowe lub chemiczne Synergizm: addycyjny, hiperaddycyjny - swoisty - czynnościowy Antagonizm - czynnościowy (funkcjonalny) - konkurencyjny (kompetycyjny) - niekonkurencyjny (niekompetycyjny) - chemiczny

30. Interakcja farmakodynamicznasynergizm Wzajemne sumowanie (addycja) lub potęgowanie (hiperaddycja) działania farmakologicznego dwu lub więcej jednocześnie stosowanych leków Hiperaddycja - skutek działania zastosowanego połączenia leków jest większy od sumy efektów działania pojedynczego leku

31. Synergizm korzystny-przykłady: Leki przeciwbólowe: np. - paracetamol z kodeiną - kwas acetylosalicylowy z kofeiną - paracetamol z tramadolem Leki hipotensyjne Leki przeciwcukrzycowe Łączenie leków o różnych mechanizmach działania !!!

32. Synergizm niekorzystny-przyklady: Połączenie dwóch leków z grupy NLPZ lub NLPZ i glikokortykosteroidów → wzrost ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego!!! Skojarzone stosowanie leków przeciwpłytkowych i doustnych antykoagulantów → wzrost ryzyka powikłań krwotocznych

33. propranolol i werapamil -Podobny wpływ na częstotliwość akcji serca, upośledzenie przewodzenia w mięśniu sercowym i działanie hipotensyjne -Zwiększenie ryzyka bradykardii, wystąpienia bloku przedsionkowo- komorowego oraz hipotensji -Zwiększenie częstości występowania zawrotów głowy oraz omdleń

34. Antagonizm Efekt działania jednocześnie stosowanych leków jest słabszy niż każdego z nich z osobna w odniesieniu do konkretnego efektu farmakologicznego

35. Antagonizm – przykłady: Osłabienie przez NLPZ efektu hipotensyjnego: - inhibitorów konwertazy angiotensysny - diuretyków - β - adrenolityków

36. Interakcje – pozostałe przykłady - nasilenie oto- i nefrotoksyczności aminoglikozydów przez diuretyki pętlowe - nasilenie zwiotczenia mięśni po lekach zwiotczających przez aminogikozydy - nasilenie toksyczności digoksyny przez leki sprzyjające hiperkalcemii i hipokaliemii - wzrost ryzyka hiperkaliemii przy skojarzeniu inhibitorów konwertazy, sartanów i diuretyków oszczędzających potas

37. Przykłady interakcji farmakodynamicznych o największym znaczeniu klinicznym:

38. Pytanie: Czy może dojść do interakcji przy łącznym stosowaniu warfaryny i kwasu acetylosalicylowego?

39. Doustne antykoagulanty Zastowane równocześnie z lekami: -przeciwpłytkowe -NLPZ -sterydy anabolicznymi → wzrost ryzyka krwawień -tyroskyna -witamina E -witamina K -estrogeny → osłabienie działania doustnych antykoagulantów -glikokortykosteroidy

40. Pytanie: Czy może dojść do interakcji przy łącznym stosowaniu prednizolonu i diklofenaku ?

41. Pytanie: Czy może dojść do interakcji przy łącznym stosowaniu ramiprylu i ibuprofenu ?

42. Niesteroidowe leki przeciwzapalne Zastowane równocześnie z lekami: -pochodne kumaryny -przeciwpłytkowe → wzrost ryzyka krwawień -glikokortykosteroidy -etanol -doustne leki przeciwcukrzycowe → nasilenie działania hipoglikemicznego - inhibitory konwertazy angiotensyny - β-adrenolityki → osłabienie działania - diuretyki hipotensyjnego

43. Pytanie: Czy może dojść do interakcji przy łącznym stosowaniu glimepirydu i biseptolu ?

44. Pochodne sulfonylomocznika Zastowane równocześnie z lekami: -NLPZ -trimetropim → wzrost ryzyka hipoglikemii -fibrat -tiazydy → osłabienie działania hipoglikemicznego -fenytoina (hamowanie syntezy i wydzielania insuliny) -diuretyki pętlowe → osłabienie działania hipoglikemicznego (zmniejszenie stężenia K+ )

45. Znaczenie monitorowania terapii w praktyce lekarskiej

46. Terapia monitorowana • wielokrotne pomiary skutków farmakologicznych wdrożonego leczenia • cel: optymalizacja skuteczności i bezpieczeństwa leczenia

47. Metody monitorowania farmakoterapii Wywiad Ocena objawów klinicznych Badania dodatkowe - laboratoryjne (np.glikemia, INR, APTT, morfologia krwi, ALAT, ASPAT, CK, kreatynina) - obrazowe Terapeutyczne monitorowanie leków (TDM-terapeutic drug monitoring)

48. Pytanie: Pacjentce 60 letniej zdiagnozowano nadczynność tarczycy i włączono preparat tiamazolu. Czy terapia tyreostatykiem wymaga monitorowania?

49. Terapeutyczne monitorowanie leków (TDM) umożliwia: wykrycie niedodawkowania (tzw. „terapia pozorna”) wykrycie przedawkowania, często zanim wystąpią objawy kliniczne w zatruciach wykrycie niesubordynacji chorego tj niezgodnego z zaleceniami lekarza zażywania leku (zjawisko non-compliance) ocena parametrów kinetyki leków w różnych stanach patologicznych (niewydolność wątroby lub nerek), dostosowanie dawki do określonej sytuacji klinicznej bezpieczeństwo stosowania potencjalnie toksycznych dawek leków w profilaktyce i leczeniu uzależnień

50. Co charakteryzuje leki dla których stosuje się TDM? • korelacja między stężeniem leku we krwi i w obrębie receptora farmakologicznego • wąski wskaźnik terapeutycznym (niewielka rozpiętość między stężeniem terapeutycznym i toksycznym) • silne działanie biologiczne, ale efekt kliniczny tego działania jest trudny do jednolitej interpretacji • niebezpieczne działania toksyczne • skłonność do interakcji z innymi lekami • znaczne różnice osobnicze w zakresie farmakokinetyki • istotne zmiany podstawowych parametrów kinetycznych w chorobach układu krążenia, nerek i wątroby • farmakokinetyką nieliniowa (niewielkie zwiększenie dawki leku powoduje nieproporcjonalny wzrost jego stężenia we krwi)