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环 系 转换 ( Ring Transformations ) —— 基于 构效关系的变换思路

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环 系 转换 ( Ring Transformations ) —— 基于 构效关系的变换思路 - PowerPoint PPT Presentation


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环 系 转换 ( Ring Transformations ) —— 基于 构效关系的变换思路. 主讲人:刘营营 资料 查找:黎献桦 PPT 制作:谢虞清. · 何为环系转换? · 研究环系转换有何意义?. 所谓的环系转化,即是 当 活性 分子含有环状体系时,环状结构可以被 打开 、 扩大 、 缩小 ,也可以有其他多种 修饰 方式,甚至 删除 。相反,非环状体系可以关环、连接或包含在环状体系中。. 同系物变换. 先导化合物. 生物电子等排. 分子变换. 分子变换. 首创 药物. 构象变换. 模拟创新 / 优化.

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Presentation Transcript
ring transformations

环系转换(Ring Transformations)——基于构效关系的变换思路

主讲人:刘营营

资料查找:黎献桦

PPT制作:谢虞清

slide2

·何为环系转换?

·研究环系转换有何意义?

所谓的环系转化,即是当活性分子含有环状体系时,环状结构可以被打开、扩大、缩小,也可以有其他多种修饰方式,甚至删除。相反,非环状体系可以关环、连接或包含在环状体系中。

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同系物变换

先导化合物

  • 生物电子等排
  • 分子变换
  • 分子变换

首创药物

  • 构象变换

模拟创新/优化

  • 环系变换
  • 光学异构
  • 挛药合成

………..

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·何为环系转换?

·研究环系转换有何意义?

对环系进行修饰——环链转换、缩环扩环、重组环系等方法是设计新型的药物类似物和阐明药物-受体相互作用的高效方法。因此,系统的总结环系转换的基本思路,有助于在模拟创新和先导化合物优化中提高衍生物结构的筛选效率。

slide5

环系转换的三种基本思路:

一、模拟法(analogical)

二、剖裂法(disjunctive)

三、拼接法(conjunctive)

slide6

一、模拟法(analogical)

  • 不影响环状体系的整体复杂性,通常得到与母体化合物非常接近的类似物(me-too化合物)。包含环链转换,环缩小或扩大和其他的环转换。
  • 1.开环模拟(analogy by ring opening):
  • 设计合成环状活性分子的开环类似物。
  • 2.关环模拟(analogy by ring closure):
  • 在一个指定的结构中,将开链化合物环合在已有的环系基础上,产生另一个环状体系,得到指定构象的刚性化合物,是寻找生物活性构象的有效方法。
  • 3.其他模拟方法(other analogies):
  • 用于避开专利保护,得到新的me-too产物。
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模拟法·开环模拟·潜在环系

  • 开环模拟:
  • (1)潜在环系
  • 开链化合物可能经代谢酶的氧化或脱水作用关环,在体内转换为有活性的环状衍生物,那么开链化合物是一个潜在的环状化合物,其实质上是前药。

代谢

氯胍

环氯胍

(在肾脏中的排出速率太快)

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模拟法·开环模拟·假环状物

  • 开环模拟:
  • (2)假环状物
  • 不可逆开链化合物在体内并不环合,但是它的构象与环状活性分子的构象具有一定的相似性。

a,雌二醇的开环类似物:

双脱氢道益酸

雌二醇

阿仑雌酚

己烯雌酚

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模拟法·开环模拟·假环状物

关于芳香开环类似物的报道很少。设计假环化合物模拟母体化合物的芳香性和平面性具有一定的难度,这限制了其在药物设计中的应用。例如:

双芳基萘酚

水杨醛肟

蒽醛肟

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模拟法·开环模拟·假环状物

b,克罗卡林(Cromakalim):

克罗卡林的开环类似物,采用柔性大的开链化合物替代吡咯啉酮,所得化合物的活性是克罗卡林的1/3

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模拟法·关环模拟

  • 关环模拟:
  • 在一个指定的结构中,将开链化合物环合在已有的环系基础上,产生另一个环状体系,得到指定构象的刚性化合物,是寻找生物活性构象的有效方法。
  • 关环模拟可能会引入额外的手性中心,或者环合化合物的构象与开链化合物构象不一致。
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模拟法·关环模拟

a,舒必利(Sulpiride)侧链:

苯甲酰胺类药物,一些含有二乙基氨基乙基侧链,其他一些含有N-乙基吡咯甲基侧链(如舒必利sulpiride),它可以看做是硫必利的侧链环合类似物。

舒必利

硫必利

构象限制性类似物 IC50=1.6μM

瑞莫必利,IC50=1.6μM

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模拟法·关环模拟

b,GABA样激动剂:

从γ-氨基丁酸(GABA)到反式-4-氨基-巴豆酸,再经环合生成四氢吡啶甲酸,最后生成稠环化合物THIP,使得柔性GABA分子最终转化为刚性分子THIP,THIP是代谢稳定的强效GABA激动剂。

GABA

反式-4-氨基-巴豆酸

四氢吡啶甲酸

THIP

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模拟法·关环模拟

  • c,β-阻断剂的环状类似物:
  • 传统的β-阻断剂具有许多的药理活性,如β-阻断作用、奎尼丁样活性、局部麻醉活性和降血压活性。通过对两个方向的关环,得到具有单一药效的构象限制性衍生物。

克罗卡林

降血压活性:

钾离子通道激活剂

传统β-阻断剂

强效β阻断作用

苯并恶唑

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模拟法·关环模拟

d,利莫那班(Rimonabant)类似物:

利莫那班是研究最前沿的一个大麻受体(CB-1)拮抗剂,用于治疗肥胖症。将构象限制引入到四取代的吡唑环中,由于可能产生有利的生物活性构象,从而有可能提高化合物的结合力和对CB-1亚型的选择性。

mCB-1 Ki =2050nM

mCB-2 Ki =0.34nM

Selectivity CB1/CB2=1/6000

mCB-1 Ki =1.8nM

mCB-2 Ki =514nM

Selectivity CB1/CB2=285/1

利莫那班

mCB-1 Ki =14.8nM

mCB-2 Ki =227nM

Selectivity CB1/CB2=15/1

mCB-1 Ki =0.00035nM

mCB-2 Ki =21nM

Selectivity CB1/CB2=60000/1

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模拟法·其他模拟·扩环和缩环

  • 其他模拟:
  • (1)扩环和缩环
  • 扩环和缩环可以看做环状化合物的同系物衍生。
  • a,巴比妥类(Barbiturics)和阿片类(opioids):

环巴比妥

哌替啶

乙庚嗪

庚巴比妥

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模拟法·其他模拟·扩环和缩环

b,伊诺加群(Inogatran)和美拉加群(melagatran):

凝血酶抑制剂的典型序列是D-Phe-Pro-Arg,模拟了凝血酶的天然底物——纤维蛋白原。在开发候选药物时,将脯氨酸的吡咯环分别替换为它的扩环和缩环等价物。

美拉加群

脯氨酸

伊诺加群

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模拟法·其他模拟·扩环和缩环

  • c,氧化震颤素(oxotremorine):
  • 氧化震颤素和它的开环类似物Oxo-2是毒覃碱部分激动剂,有很强的M2受体激动剂样作用。但哌啶类似物Oxo-Pip具有预期的拮抗活性,因此,将吡咯环变成哌啶环,能够将部分激动剂转变成拮抗剂。

Oxo-2

激动剂

Oxotremorine

激动剂

Oxo-Pip

拮抗剂

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模拟法·其他模拟·环系重组

  • 其他模拟:
  • (2)环系重组
  • 下面介绍的4种分子修饰方法是更奇异的设计和修饰起始环系的方法,它们也许可以产生一些有用的衍生物,避开过于拥挤的研究领域。
  • 1)简单环系转变为螺环、双环或三环类衍生物
  • 2)裂分苯并稠环化合物
  • 3)重建环系
  • 4)环拆分
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模拟法·其他模拟·环系重组

1)简单环系转变为螺环、双环或三环类衍生物

螺环变换

桥环变换

胍乙啶

Lumiere

Takeda

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模拟法·其他模拟·环系重组

1)简单环系转变为螺环、双环或三环类衍生物

现已运用类似方法设计合成了许多抗惊厥药物加巴喷丁(gabapentin)的类似物。

Gabapentin

X = O,S,SO,SO2,NR2

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模拟法·其他模拟·环系重组

2)裂分苯并稠环化合物

拆分一个稠环化合物,尤其是苯并稠环化合物,有时可以提高化合物的溶解度,但对化合物的药代性质和长期毒性影响很小。

Benperidol

Spiroperidol

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模拟法·其他模拟·环系重组

  • 3)重建环系
  • 驱虫药物噻苯咪唑的苯并咪唑环被拆分后,再将两个五元环连接,得到了四咪唑,也是一个强效驱虫剂。D1-选择性多巴胺激动剂DPTI到SKF38393的转变包含了苯并稠环部分,二者均能被多巴胺D1-受体识别。

四咪唑

噻苯咪唑

DPTI

SKF38393

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模拟法·其他模拟·环系重组

  • 4)环拆分
  • 从天然产物凯林(khellin)出发,设计合成了两种心血管药物,一种是苯并吡喃酮,另一种是苯并呋喃,两种类型化合物均有抗心律失常和抗心绞痛活性。

Khellin

Benzofuran

3-Methychromone

Chromonar

Amiodarone

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环系转换的三种基本思路:

一、模拟法(analogical)

二、剖裂法(disjunctive)

三、拼接法(conjunctive)

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模拟法·剖裂法

二、剖裂法(disjunctive)

从多环化合物(常常是天然产物)出发,不断地简化起始活性分子,以提取化合物活性所要求的最小结构信息。

a,可卡因衍化的局部麻醉药:

从可卡因到普鲁卡因(procaine),保留了局部麻醉活性,没有了致幻副作用。

Cocaine

Eucaine

Procaine

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模拟法·剖裂法

  • a,缩胆囊素拮抗剂:
  • 天然产物阿斯利辛(Asperlicin)是强效CCK拮抗剂,其中苯并二氮卓和四氢吲哚环是产生CCK拮抗活性的重要结构因素。

Indolylcarboxamide

Asperlincin

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环系转换的三种基本思路:

一、模拟法(analogical)

二、剖裂法(disjunctive)

三、拼接法(conjunctive)

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模拟法·拼接法

三、拼接法(conjunctive)

  • 基于产生或添加辅助环系限制分子的方法,限制起始柔性分子的构象,强加于分子一个指定的构象和构型,设计出比先导结构更复杂的分子。
  • a,谷氨酸NMDA和AMPA受体拮抗剂:

AMDA受体拮抗剂

(S)-Glutamic acid

NMDA受体拮抗剂

D-AP5

CGS 19755

PD 134705

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模拟法·拼接法

b,氟哌酸类似物:

自从1980年氟哌酸(Norfloxacin)作为抗菌药物上市以来,合成了大量的衍生物。其中,拼接方法发现了强效的四环类似物。

Norfloxacin

Tetracyclic analog

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模拟法·拼接法

  • c,褪黑素类似物:
  • 褪黑素中吲哚环分别与二氢吲哚、四氢异喹啉苯并氮杂卓稠合,生成四环类似物,相对于MT1受体而言,具有选择性。从六元环到七元稠环体系的变化,化合物由激动剂活性转变为拮抗活性。

激动剂

褪黑素

拮抗剂

激动剂

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什么都不会消失,什么都不会创造,一切都在转化中。什么都不会消失,什么都不会创造,一切都在转化中。

“ Rien ne se perd, rien ne se crée, tout se transforme. ”

——Antoine Lavoisier

(1743–1794)

Yes it is!

2-{2,6-Bis(3,3-dimethyl-1-butyn-1-yl)-4-[3,5-di(1-pentyn-1-yl)benzyl]phenyl}-5,5-dimethyl-1,3-dioxane