Jištění kvality technologických procesů

1. Jištění kvality technologických procesů 6.Základy metrologie Jaromír Šolc

2. Osnova • Metrologie • Veličiny, Jednotky • Druhy nejvíce používaných měření • Postupy měření • PAT • Výsledky měření

3. Metrologie • Výroba moderních léčiv a léků je v současné době umožněna a podmíněna zaváděním stále výkonnějších strojů a zařízení. Správné řízení a hodnocení technologických postupů a dodržování technologické kázně je základním předpokladem práce podle zásad správné výrobní praxe. • Moderní technologie kladou obrovské nároky i na vybavení kontrolních pracovišť měřicí a zkušební technikou ať už přímo ve výrobě (In process control), tak v laboratořích provádějících vstupní, mezioperační a výstupní zkoušky vyráběných produktů. • Technická úroveň veškerého používaného vybavení je odrazem i stále přísnějších podmínek kladených regulatorními orgány a v neposlední řadě i konkurenčním bojem.

4. Metrologie • Metrologie je vědní a technický obor zahrnující všechny znalosti a činnosti týkající se měření. • Hlavní náplní metrologie v nejširším pojetí jsou : • měřicí jednotky - zajištění srovnatelnosti výsledků měření a zkoušek, sjednocení značení, systém SI (ve svém důsledku by měl jednotný systém jednotek vést ke snižování nákladů unifikací (normalizováním) výrobních prostředků a výrobků na celém světě) • etalony - měřidla používaná ke kalibraci jiných měřidel • měřicí metody a vyhodnocování výsledků • měřicí prostředky - míry, měřidla, snímače, převodníky, zapisovače, zobrazovače … • pracovníci provádějící měření • stanovení hodnot fyzikálních konstant a vlastností látek a materiálů

5. Metrologie • Legislativa • Zákon o metrologii č.505/1990 Sb. v platném znění • Prováděcí vyhlášky ministerstva průmyslu a obchodu • Vyhlášky zabezpečující jednotnost a správnost měřidel a měření a o základních měřicích jednotkách a o jejich označování • Vyhlášky o stanovených měřidlech • Vyhlášky o hotově baleném zboží • Vyhlášky o požadavcích na měřidla

6. Metrologie • Jednotnost a správnost • Předpis o metrologii • Schémata návaznosti • Kalibrace

7. Veličiny, jednotky • Jednotky SI a jejich násobky a díly • Základní jednotky SI • 7 základních jednotek • 1 zvláštní název a značka jednotky teploty soustavy SI pro vyjádření Celsiovy teploty

8. Veličiny, jednotky • Další jednotky SI • Odvozené jednotky SI - lze odvodit pomocí definičních fyzikálních vztahů zapsaných obvyklým způsobem ve formě veličinových rovnic, tj. pomocí značek veličin • Odvozené jednotky SI s názvy a značkami (např. kmitočet, síla, vodivost …)

9. Veličiny, jednotky • Předpony a jejich značky používané pro označení dekadických násobků a dílů • Rozsah od 10E+24 do 10E-24 • Násobky a díly v řádu +-3; pro rozsah 10E+3 až 10E-3 v řádu +-1 • Zvláštní povolené názvy a značky desetinných násobků a dílů jednotek SI • Objem [l nebo L], Hmotnost [T], Tlak [bar]

10. Veličiny, jednotky • JEDNOTKY, KTERÉ JSOU DEFINOVÁNY NA ZÁKLADĚ JEDNOTEK SI, ALE NEJSOU DEKADICKÝMI NÁSOBKY NEBO DÍLY TĚCHTO JEDNOTEK (rovinný úhel, čas)

11. Veličiny, jednotky • JEDNOTKY POUŽÍVANÉ V SI, JEJICHŽ HODNOTY BYLY STANOVENY EXPERIMENTÁLNĚ (elektronvolt, unifikovaná atomová jednotka)

12. Veličiny, jednotky • JEDNOTKY A NÁZVY JEDNOTEK POVOLENÉ POUZE VE SPECIALIZOVANÝCH OBLASTECH (dioptrie, karát, ar, tex, milimetr rtuti, barn (plocha účinného průřezu 10E-28 m2)) • SLOŽENÉ JEDNOTKY (Kombinace jednotek uvedených v kapitole 1)

13. Druhy nejvíce používaných měření • Výroba a skladování • Práce se surovinami • Vážení a odměřování • Procesní výrobní data • Teplota, tlak, otáčky, chem.veličiny, průtok vzduchu .. • Procesní monitoring a média ve výrobě • VZT parametry (teplota, průtok, poloha, RH, tlak ..) • Média (teplota, tlak, průtok, TOC, vodivost, pH..)

14. Druhy nejvíce používaných měření • Laboratoře IPC, kontroly jakosti a výzkumu a vývoje • Chemické složení, hmotnost, objem, teplota, měření fyzikálně-chemických vlastností (pH, optická otáčivost, colorimetrie ..) • Stabilitní zkoušení, termostaty (teplota, RH, osvětlení..)

15. Druhy nejvíce používaných měření • Ostatní provozy • Výroba substancí (detekce škodlivin, hořlavin …) • EMS a BP (hluk, osvětlení, detektory úniku prachu a jiných nebezpečných látek, diferenční tlak, pH, průtok, teplota, tlak …) • Energetika (měřiče spotřeby médií – teplo a teplá voda, pitná voda, elektrická energie, spotřeba páry a tlakového vzduchu, vymražovací jednotky, chlazení ..) • Revize, validace, kvalifikace, kalibrace

16. Postupy měření • Vážení a odměřování • ČL2009 • Váhové systémy (vážení s konstantní absolutní nebo relativní chybou příp.kombinace) • Chemické složení • Přímé určení měřené hodnoty • Porovnávací měření • Validace postupu (Validace analytické metody) • Monitorovací systémy a systémy sběru dat • Sběr informací, uchování, distribuce, hodnocení • Smysl – mít proces pod kontrolou • Zpětná dohledatelnost a doložitelnost všech podmínek výroby, skladování ….

17. Metrologie – nové přístupy ve farmacii • Process Analytical Technologie - PAT • Procesní analyzátory – významný rozvoj vzhledem ke stále se zvyšujícímu významu sběru procesních dat. Požadavky na zabezpečení jakosti, produktivitu a ochranu prostředí podporují tento pozitivní trend. Dostupné nástroje se neustále rozvíjejí a od jednoduchých měření (pH, teplota, tlak..) se přechází k měření komplexních atributů přímo v daném procesu. • Příkladem je např. náhrada fyzikálních měření u čištěné vody komplexním hodnocením úrovně TOC

18. Metrologie – nové přístupy ve farmacii • Procesní analyzátory pro homogenitu • Prachy a granuláty – procesy granulace, sušení, homogenizace, pomocné látky (např. pro tabletování, řízené uvolňování, stabilitu …) • Tabletování – 100% kontrola všech sledovaných parametrů ve všech tabletách … • Procesní analyzátory prostředí a médií • výroba, skladování a distribuce adjustačních materiálů, surovin, meziproduktů a hotových produktů včetně bulk produkce • „kontinuální“ sledování a hodnocení kvality prostředí a používaných médií

19. Výsledky měření • 1. Pravidla pro stanovení počtu platných číslic výsledku měření • 2. Pravidlo pro zaokrouhlování výsledků měření • 3. Pravidla pro počítání s výsledky měření • 4. Pravidla pro uvádění výsledků měření a jejich nejistot v kalibračních listech • 5. Pravidla pro počítání s nejistotami

20. Výsledky měření – příklady 1 • Ad 1) Pravidla pro stanovení počtu platných číslic výsledku měření • Počet platných číslic je závislý na uvádění desetinné čárky • Příklady : • 1,030 • 5300, • 5300 • 1*103 • 1,0*103

21. Výsledky měření – příklady 2 • Ad 2) Pravidla pro zaokrouhlování výsledků měření • Zpravidla zaokrouhlujeme na poslední platnou číslici • Příklady : • 5,379 • 17,751 • 17,650

22. Výsledky měření – příklady 3 • Ad 3) Pravidla pro počítání s výsledky – aritmetické operace +;-;*;/ • Příklady : • 83,5 + 23,28 = 106,78 výsledek 106,8 • 865,9 - 2,8121 = 863,0879 výsledek 863,1 • (9,2 : 6,8) * 0,3744 = 0,5065411764… výsledek 0,51 • 9,2 * 6,82 * 100000 = 62744000 výsledek 63000000

23. Výsledky měření – příklady 4 • Ad 4) Pravidla pro uvádění výsledků měření a jejich nejistot v kalibračních listech • Bodový odhad výsledku měřené veličiny – střední hodnota – aritmetický průměr, geometrický průměr, vážený průměr, modus (nejčetnější hodnota), medián (dělí uspořádanou řadu na dvě stejné poloviny) • Intervalový odhad výsledku měřené veličiny – skládá se z odhadu měřené veličiny y a celkové nejistoty měření U – „výsledek“ měření je uváděn ve tvaru (y±U)

24. Výsledky měření – příklady 5 • Ad 5) Pravidla pro počítání s nejistotami • Násobení konstantou K • K * (y ± U) = K * y ± K * U • Sčítání, odčítání, násobení, dělení • (A ± a) + (B ± b) = (A + B) ± (a2 + b2)1/2 • (A ± a) - (B ± b) = (A - B) ± (a2 + b2)1/2 • (A ± a) * (B ± b) = (A * B) ± (a2 + b2)1/2 • (A ± a) / (B ± b) = (A / B) ± (a2 + b2)1/2

25. ČL 2009 1.díl článek 1.2 • Další ustanovení týkající se obecných statí a článků – množství • Ve zkouškách na čistotu s číselnými limity a ve stanoveních obsahu se ke zkoušení předepisuje „přibližné“ množství. Množství skutečně použité se může lišit o max. 10% od předepsaného. • Množství se naváží nebo odměří s přesností „přiměřenou“ udanému stupni přesnosti. Pro vážení odpovídá přesnost ±5 jednotek za poslední udanou číslicí.