1 / 34

Jištění kvality technologických procesů

Jištění kvality technologických procesů. 11. Měřicí technika ve farmaceutické výrobě Jaromír Šolc. Osnova. Měření ve výrobě Výroba a měření ve výrobním a skladovacím procesu Monitorovací systémy médií a prostředí Měření ve vývoji a v kontrole jakosti Klasické analýzy Chemické složení

courtney
Download Presentation

Jištění kvality technologických procesů

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Jištění kvality technologických procesů 11.Měřicí technika ve farmaceutické výrobě Jaromír Šolc

  2. Osnova • Měření ve výrobě • Výroba a měření ve výrobním a skladovacím procesu • Monitorovací systémy médií a prostředí • Měření ve vývoji a v kontrole jakosti • Klasické analýzy • Chemické složení • Stabilitní testy • PAT

  3. Měření ve výrobě • Základní předpisy Farmaceutické • Lékopis – ČL, evropský, americký příp. další podle místa působnosti • Předpisy SÚKL pro výrobu (VYR), skladování a distribuci (DIS) a pro laboratoře (LAB) Obecné • Normy • Mezinárodní s celosvětovou působností řady ISO, EMS, IEC … • Evropské EN • Národní DIN, ČSN • Normy profesních sdružení např. WELMEC, EURACHEM, EAL • Ostatní (metodické pokyny a podnikové normy, firemní publikace .…) • Odborné časopisy, publikace a literatura

  4. Měření ve výrobě • Skladové systémy Ve vazbě na evidenci skladových zásob řešení příjmu a výdeje • Vážení • Odměřování • Skladování • Korekce na teplotu, odpar , • Koncentrace, účinnost (degradace produktu stárnutím, ředěním (kondenzace vzdušné vlhkosti)…) Ve vazbě na zajištění podmínek skladování a prokázání dodržení těchto podmínek po celou dobu skladování včetně expedice a transportu • Kontinuální monitoring teplotních a vlhkostních podmínek • Monitoring prostředí – ostatní (výbuch, toxicita, odpary, prašnost …) • Teplotní mapy – používání středních hodnot pro doložení kvality prostředí

  5. Měření ve výrobě • Vážení a odměřování • ČL2009 • Vážení • Samostatné váhy • Váhové systémy • Vážení podle receptury (po surovinách nebo po šaržích) • Vážení s konstantní absolutní nebo relativní chybou příp.kombinace • Odměřování • Odměrné sklo – třídy přesnosti a úředně ověřené sklo • Dávkovací systémy

  6. Měření ve výrobě • Minimální navážka • Požadavek amerického lékopisu na možnost používání vah pod Minimální váživostí garantovanou výrobcem • Nejistoty měřidel a jejich průběh • Třída přesnosti - např.TP1, váhy • Nejistota vyjádřená jako část hodnoty měřené veličiny • Nejistota vyjádřená jako kombinace chyby z rozsahu a z měřené veličiny – elektrické veličiny !!!!! Vždy je nezbytné se podívat na celý průběh nejistoty měřidla garantovaného výrobcem – garantovaná přesnost nebývá garantována od nuly !!!!!

  7. Měření ve výrobě • Vlastní výroba • Řízení výrobních procesů • Procesní parametry technologických kroků – nejrůznější veličiny na úrovní fyzikálních měření (teplota, tlak, průtok, objem, čas, otáčky, pH, vodivosti, mechanické a geometrické veličiny apod.), chemických měření (obsahová stejnoměrnost, krystalizace, optické a barevné vlastnosti apod.) nebo biologických měření (mikrobiologická kontaminace produktu případně biologické účinnosti látek) • Kalkulované procesní parametry – např. řízení sterilizačních cyklů pomocí tzv. ekvivalentních dob sterilizace apod. – u validovaných procesů možnost použití pro finální kontrolu a propuštění šarže – tzv.parametrické propouštění • Kontrolní měření ve výrobě (IPC) • Statistická kontrola produkce vybraných parametrů buď daných lékopisem nebo výrobním předpisem • Validační měření • Technologie PAT • V rámci řízení výrobních procesů • V rámci kontrolních měření ve výrobě (In, On a At line)

  8. Měření ve výrobě • Monitorovací systémy a systémy sběru dat • Monitoring prostředí (teplota, vlhkost, mikrobiologické parametry, rychlost proudění u laminárního proudění, počet částic, mikrobiologické parametry …) • Monitoring médií • Voda ve farmaceutické výrobě (teplota, TOC, vodivost, rychlost proudění…) • Tlakový vzduch, dusík, kyslík, vakuum • Kontinuální a diskontinuální systémy sběru dat • Datalogery, měřicí ústředny, termovizní kamery apod. • Sběr informací, uchování, vizualizace, distribuce, hodnocení • Počítačové systémy • Velké množství dat • Dokumentovaný a validovaný proces • Statistické zpracování dat

  9. Měření ve výrobě • Sběr dat • S konstantní periodou vzorkování • Výhodné pro statické procesy kde se předpokládá dlouhodobé působení monitorované veličiny a krátkodobé překročení nastavených limitů nemá degradující vliv na sledovaný objekt – u prostředí typické pro teplotu a relativní vlhkost • Nevýhodou je velká náročnost na objem ukládaných dat u dynamických jevů, kde se musí nastavit velmi krátká doba snímání • S pohyblivou periodou vzorkování tzv. dynamické vzorkování • Ukládají se pouze data, která v časovém sledu vykazují významně jinou hodnotu, než naposledy ukládaná • Při správném nastavení rozmezí změny významně snižuje objem dat • Používá se pro data z dynamických dějů nebo se může použít pro data z dlouhodobě stabilních procesů

  10. Měření ve vývoji a v kontrole jakosti • Měření ve vývoji a v kontrole jakosti • Klasické analýzy • Chemické složení • Stabilitní testy • Expertní systémy – učící se systémy (totožnosti, homogenita … ► PAT)

  11. Proces Analytical Technology PAT PAT otázky Co je PAT a je PAT skutečně nezbytné?

  12. Proces Analytical Technology PAT • Nový trend ve světovém farmaceutickém průmyslu na konci 20.století • Nástup nových výrobců z „netradičních oblastí“ (mimo USA, Japonska a EU) – Čína, Indie, jižní Amerika • Rychlý nástup na světové trhy – cena ve vazbě na významně nižší náklady • Možnosti stávajících výrobců • Administrativní opatření • Snížení nákladů • přenos výrob do levnějších teritorií • „nové myšlení“koncepce technologie pro analýzu procesu

  13. Proces Analytical Technology PAT • Ve své podstatě není myšlenka analýz procesů, hodnocení rizik a zavádění statistických nástrojů řízení výrobních procesů nikterak nová • Po 2.světové válce se staly jedním ze zdrojů japonského hospodářského zázraku • Ve farmacii je široká regulace a nebyl tak silný tlak konkurenčního prostředí • V současné době se přístup FDA začíná měnit a namísto „vyvinout - zvalidovat - a pokud možno neměnit“ se objevují systémy „neustálého zdokonalování procesů, inovací a netradičních technologií“

  14. Proces Analytical Technology PAT • Závěrem těchto snah je : • Guidance for Industry • PAT – A Framework for Innovative Pharmaceutical Manufacturing and Quality Assurance, 09/2004 … PAT_FDA

  15. Proces Analytical Technology PAT • CO JE PAT ? • Vědecká koncepce PAT založená na analýze rizika je určena pro podporu inovace a rentability ve farmaceutickém vývoji, výrobě a jištění jakosti • Koncepce má dvě složky • Sadu vědeckých zásad a nástrojů podporujících inovace (nástroje PAT, porozumění procesu, analýza rizik, integrovaný přístup) • Strategii pro implementaci novátorských přístupů (týmový přístup pracovníků kompetentní autority, spojení školení (training) a certifikace pracovníků)

  16. Proces Analytical Technology PAT • Charakteristiky přístupu založeného na posouzení a snižování rizik pro produkt a dodržování jakosti : • jakost a vlastnosti produktu jsou zabezpečeny již projektem (design) efektivního a produktivního výrobního procesu • produktové a procesní specifikace jsou založeny na dokonalém (mechanistic) porozumění jak složení produktu, tak i procesních faktorů • průběžné QA v reálném čase • příslušná regulatorní politika a procedury jsou přizpůsobeny nejmodernější úrovni vědeckých poznatků

  17. Proces Analytical Technology PAT • STRUKTURA PAT • FDA pokládá PAT za systém pro projektování, analyzování a řízení výroby prostřednictvím vhodného měření kritických atributů jakosti, materiálů a procesů s cílem zabezpečit jakost produktu • Slovo „ANALYTICAL“ ve zkratce PAT zahrnuje anylýzy chemické, fyzikální, mikrobiologické a matematické i analýzy rizik vedené integrovaným způsobem • Cílem PAT je rozšířit porozumění a řízení procesů – jakost nemůže být zkontrolována, má být zabudována do projektu

  18. Proces Analytical Technology PAT • Přínos pro jakost, bezpečnost a účinnost se se bude lišit v závislosti na procesu a produktu a obvykle znamená : • redukce doby výrobního cyklu použitím on-, in- a at-line měření a kontrol • prevence zamítnutí, zmetků, ztrát a přepracování • propouštění v reálném čase • zvýšení automatizace ke zlepšení bezpečnosti operátorů a redukce lidských chyb • zlepšení využití materiálů a energií • použití kontinuálních procesů pro zvýšení efektivity a kontrolu variability • snížení (odstranění) problémů zvětšování měřítka (scale-up)

  19. Proces Analytical Technology PAT • Porozumění procesu • Zásady a nástroje • PAT nástroje • Multivariační nástroje pro návrh, získávání dat a analýzu • Procesní analyzátory • Nástroje řízení procesů • Nástroje neustálého zlepšování a zpracování informací • Přístup analýzy rizik • Přístup integrovaných systémů • Propouštění v reálném čase • Strategie pro implementaci

  20. A.Porozumění procesu • Proces je považován za dobře pochopený, když : • Všechny kritické zdroje variabilit jsou definovány a vysvětleny • Variabilita je zvládnuta procesem • Atributy jakosti produktu mohou být přesně a jistě předpovězeny návrhem materiálů, výrobních podmínek, prostředí apod. • Schopnost předpovědět obráží vysoký stupeň porozumění, zatímco retrospektivní údaje mohou sice indikovat stav kontroly, ale mohou být nedostatečné k prokázání nebo vysvětlení porozumění procesu

  21. B.Zásady a nástroje • Farmaceutické výrobní procesy se obvykle skládají ze série jednotkových operací, z nichž každá je určena k regulaci určitých vlastností zpracovávaného materiálu • Atributy jakosti vstupních materiálů – velký rozvoj analytických metod na chemické vlastnosti (např.totožnost a čistotu) • Fyzikální a mechanické atributy nejsou již tak dobře definovány – nepochopení těchto atributů a přirozená nedetekovaná variabilita se může projevit až ve finálním produktu. Takové atributy mohou být i významným problémem vzhledem k těžkostem souvisejícím s odběrem reprezentativních vzorků.

  22. B.Zásady a nástroje – PAT nástroje • Multivariační nástroje pro návrh, získávání data a analýzu • Z fyzikálního, chemického a biologického pohledu je famaceutická výroba komplexem multifaktoriálních systémů • Např. Statistický návrh experimentu, simulace procesu

  23. B.Zásady a nástroje – PAT nástroje • Procesní analyzátory • Jednoduchá měření (teplota, tlak, pH …) • Měření komplexních atributů (at-line, on-line, in-line) • Generování velkého množství dat • Určitá data jsou vhodná pro rutinní QA nebo regulatorní rozhodnutí • V prostředí PAT zahrnují záznamy o šarži vědecké a procedurální informace • Snadný a bezpečný přístup k datům je důležitý pro řízení výroby a QA v reálném čase • Měření nemusí být v absolutních hodnotách atributů a výsledky mohou být využity i pro zpětnou vazbu (řízení)

  24. B.Zásady a nástroje – PAT nástroje • Nástroje řízení procesů • Strategie monitorování a řízení procesů • Identifikace a měření kritických atributů materiálu a procesu vztahující se k jakosti produktu • Návrh systému procesního měření, který dovolí monitoring kritických atributů v reálném čase • Návrh procesních kontrol, které znamenají zajištění kontroly všech kritických atributů • Vývoj matematických vztahů mezi atributy jakosti produktu a měřením kritických materiálových a procesních atributů • Ve struktuře PAT není proces ukončen pouze uplynutím času ale dosažením požadovaného materiálního atributu

  25. B.Zásady a nástroje – PAT nástroje • Nástroje neustálého zlepšování a zpracování informací (knowledge management) • Průběžné vyhodnocování získaných dat a analýzy jsou důležité během celého životního cyklu produktu

  26. B.Zásady a nástroje – přístup analýzy rizik (Risk-Based Approach) • Doporučeno pro počítačové systémy • Ve stabilizovaném systému jakosti lze pro jednotlivé výrobní procesy očekávat nepřímou úměru mezi úrovní porozumění procesu a rizikem nevyhovující jakosti produktu • Pro dobře pochopené procesy je příležitost použít méně restriktivních přístupů pro řízení změn (např.bez nutnosti ohlášení – regulatory submission)

  27. B.Zásady a nástroje – přístup integrovaných systémů • Integrace vývoje, výroby, jištění jakosti a řízení informací a znalostí • Týmový přístup PAT a spojení školení, certifikaci, revize a inspekce GxP

  28. B.Zásady a nástroje – propouštění v reálném čase • Schopnost vyhodnocovat a zajistit přijatelnou jakost procesu a finálního produktu na základě procesních dat • Typicky zahrnuje kombinaci posouzení atributů materiálu s procesními kontrolami • Základem je parametrické propouštění pro terminálně sterilizované léčivé přípravky

  29. C.Strategie pro implementaci • PAT je doposud obestřena mnoha nejasnostmi, souvisejícími s inovacemi a s řešením vědeckých a technických záležitostí • V průběhu implementace struktury PAT mohou výrobci chtít vyhodnotit vhodnost nástrojů PAT na experimentálních nebo výrobních zařízeních a procesech • Integrovaný přístup • Rutinní FDA inspekce výrobního procesu, který zahrnuje nástroje PAT pro vývojové účely, bude založen na současných regulatorních standardech

  30. Přístup založený na analýze rizik (Risk Based Approach) • Zpracování analýz rizik příp. dopadu na jakost procesu jak při projektování nových a renovovaných výrobních zařízení, tak v rámci přípravy kvalifikací a validací či studiích vlivu na životní a pracovní prostředí • Diskuze o nových technologiích pokračují v ICH (International Conference on Harmonization) – Q8 Farmaceutický vývoj a Q9 Řízení rizik i v připravované Q10 Životní cyklus řízení procesů a systémů

  31. EMEA - Výzva/výhody pro průmysl • Výzvou je množství informací, které musí být předloženy regulačním autoritám v rámci registrace, a prokázání korelace mezi procesním měřením a specifikací produktu (jako základ pro propouštění šarže) • Výhody • Lepší porozumění procesu • Zavedení propouštění v reálném čase • Zkrácení času výrobního cyklu • Méně závad šarže • Lepší systém řízení změn • Snadnější registrační řízení

  32. Výzva pro regulační autority • V EU jsou již velké zkušenosti s farmaceutickým vývojem a analýzou rizik • Q8 uvádí dvě možnosti (současný „obvyklý“ přístup a „koncepce PAT“) • Změny na straně autorit • Změna v přístupu revize procesů • Rozšířená spolupráce mezi žadateli (poradci) a inspektory během podání žádosti i po uvedení na trh • Vyjasnění jednotlivých odpovědností • Možná budou potřebné nové definice parametrů pro specifikace (např.uniformita dávky) • Systém propouštění šarží ze „třetích“ zemí • Školení

  33. Potenciální příspěvek EP • Současný postoj EP je následující : „To, že výrobce vyhovuje lékopisným požadavkům při propouštění produktu, neznamená, že je nezbytné a nutné provedení všech testů monografie. Výrobce může dosáhnout zabezpečení, že produkt je lékopisné jakosti, z dat obdržených např. při validační studii výrobního procesu a průběžných výrobních (in-process) kontrol. Dále je zde možnost použití alternativních metod, parametrického propouštění atd.“

  34. Příklady použití PAT • Výroba substancí • Krystalizace • Průtočné procesní systémy • Chemické mikro-/nano-továrny • Výroba lékových forem • Kontinuální granulace tabletoviny • Kontinuální fluidní potahování • Plnění lyofilizátů • Parametrické propouštění

More Related