Câncer : Entendendo o Risco do Benzeno

1. Câncer:Entendendo o Risco do Benzeno Profa. Dra. Carmen Silvia Passos Lima Disciplina de OncologiaClínica Departamento de ClínicaMédica Faculdade de CiênciasMédicas UniversidadeEstadual de Campinas

2. O que é carcinogênese? • Cascata de eventos • Transformação de célula normal em anormal • Proliferação da célula anormal • Tumor no tecido de origem • Características do tumor • Destrói o tecido de origem • Invade tecidos vizinhos • Dá origem a metástases De Vita VT & eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2008 Ministério da Saúde: Câncer Relacionado ao Trabalho 2006 INCA. Vigilância do Câncer Relacionado ao Trabalho e ao Ambiente 2006

3. Lewis R. - Human Genetics, 1999 Lewis R. - Human Genetics, 1999 Célula normal e célula cancerosa Células do melanoma em pele normal e metástase

4. O que é o benzeno? • Líquido claro • Altamente inflamável • Evapora se exposto ao ar • Resulta de processo naturais • Vulcões • Queimadas de florestas • Resulta da atividade humana

5. Como nos expomos ao benzeno? • Indústria petroquímica • Industria siderúrgica • Fumaça veículos • Postos gasolina

6. Como nos expomos ao benzeno? • Sapateiros • Pintores • Faxineiras

7. Como nos expomos ao benzeno? • Oficinas mecânicas • Lavanderias industriais

8. Como nos expomos ao benzeno? • Tabagismo

9. Quais doenças hematológicas? Biópsia de medula óssea Linfonodos

10. Leucopenia e neutropenia • Leucócitos • Combate à infecções • Leucopenia • Número < 4,0-5,0x103/mm3 • Neutrófilos • Combate à bactérias • Neutropenia • Número < 1,4-1,5x103/mm3 • Número < 1,0x103/mm3 • Afastado o benzeno • Valores normais em 50% indivíduos Ruiz et al. Pathol Res Pract 1994: 190: 151-154

11. Anemia aplástica • Lesão célula progenitora • Anemia • Leucopenia • Plaquetopenia • Sinais e sintomas • Fraqueza • Infecções • Sangramentos • Terapêutica • Imunossupressores • Transplante de medula óssea • Óbito em 50% dos casos graves

12. Anemia aplástica

13. Leucemia mielóide aguda • Lesão célula precursora • Mieloblastos na medula óssea • Menor produção de células normais • Anemia • Leucopenia • Plaquetopenia • Células circulam no sangue • Infiltram tecidos e orgãos • Quimioterapia e transplante de medula óssea • Óbito em 70-90% dos adultos

14. Leucemia mielóide aguda

15. Leucemia linfóide aguda • Lesão célula precursora • Linfoblastos na medula óssea • Menor produção de células normais • Anemia • Leucopenia • Plaquetopenia • Células circulam no sangue • Infiltram tecidos e orgãos • Quimioterapia e transplante de medula óssea • Óbito em 20-30% das crianças

16. Leucemia linfóide aguda

17. Leucemia mielóide crônica • Lesão principal em célula precursora • Acúmulo granulócitos • Menor produção de eritrócitos • Células circulam no sangue • Infiltram tecidos e orgãos • Transformação para leucemia aguda • Quimioterapia com mesilato de imatinibe • Doença crônica?

18. Leucemia mielóide crônica

19. Mielodisplasia • Lesão em células progenitora • Eritrócitos anormais • Leucócitos anormais • Plaquetas anormais • Menor produção de células normais • Anemia • Leucopenia • Plaquetopenia • Transformação para leucemia aguda • Terapêutica ineficaz

20. Mielodisplasia

21. Linfomas • Lesões células linfóides • Linfonodomegalia • Hepatomegalia • Esplenomegalia • Terapêutica • Quimioterapia • Transplante medula óssea • Prognóstico intermediário

22. Quais tumores sólidos? • Câncer de pulmão • Câncer cavidade oral • Câncer faringe • Câncer laringe • Câncer esôfago • Câncer bexiga • Câncer pâncreas

23. Processo de Iniciação O porque dos tumores? Processo Conversão Angiogênese Processo Progressão Processo Propagação

24. Câncer de pulmão • Alta incidência • Manifestações clínicas • Tosse • Escarro hemoptóico • Dispnéia • Terapêutica • Cirurgia • Quimioterapia • Radioterapia • Alta mortalidade • Sobrevida 8-12 meses

25. Variável Risco Hábito anterior e atual Fumantes Ex-fumantes Não fumantes Não fumantes expostos tabaco Não fumantes não expostos tabaco 15 vezes4 vezesReferência 30% maiorReferência Número de cigarros ao dia 1-14 15-24 Maior que 25 Nenhum 8 vezes14 vezes24 vezesReferência Tabagismo e câncer de pulmão

26. Tumor de cabeça e pescoço • Tabagismo • Risco 8 vezes maior • Manifestações clínicas • Depende localização • Terapêutica • Cirurgia • Quimioterapia • Radioterapia • Cessar o tabagismo

27. Qual exposição ao benzeno? • Exposição consistente • Exposição crônica • Variação do metabolismo

28. CYP O Benzeno Benzeno epóxido (2) GST Aduto de glutationa S GSH CH2 CH COOH Ácido S-fenilmercaptúrico NH COCH3

29. Polimorfismos gênicos • Variações gênicas • Mais 1% dos normais • Relação com etnias • Tipos polimorfismos • Características físicas • Cor dos olhos • Tipo de cabelo • Funções metabólicas • Carcinógenos

30. High Risk of Acute Myeloid Leukaemia In Individuals With NAD(P)H:Quinone Oxidoreductase 1 (NQO1) and Cytochrome P450 A1 (CYP1A1) Gene Defects Gabriela Góes Yamaguti, Gustavo Jacob Lourenço, Fernando Ferreira Costa, Carmen Silvia Passos Lima Faculdade de CiênciasMédicas UNICAMP ApoioFinanceiro: PIBIC/CNPq Yamagutiet al. Eur J Haematol 2009

31. Justificativa, casuística e métodos • CYP1A1 do sistema do citocromo P-450 • T6235C do gene CYP1A1 • GenótiposTT, TC e CC • Formas variantes do gene • Mais efetivas na ativação benzeno • Foram avaliados no estudo • 133 pacientes e 133 controles • Genótipos do CYP1A1 por PCR • Análise estatística • Razão das chances (Ors) CYP1A1

32. 899 pb 899 pb alelo T alelo T Polimorfismo T6235C do CYP1A1 MspI 693 pb e 206 pb alelo C

33. 899 pb 693 pb 206 pb Polimorfismo T6235C do CYP1A1 1 2 3 4 5 6 7 8 Coluna 1: ladder 100 pb Colunas 2, 4 e 6: heterozigotos Colunas 3, 5 e 8: homozigotos selvagens Coluna 7: homozigoto variante

34. CYP1A1 T6235C em pacientes e controles TC + CCP= 0,002OR: 2,7 (IC 95%: 1,61–4,69)

35. Aumento do Risco de LeucemiaMielóideAgudaemIndivíduos com DeleçãoHomozigótica dos Genes mu 1 (GSTM1) e theta 1 (GSTT1) do SistemadaGlutationa S-Transferase Valder R. Arruda; Carmen S. P. Lima; Carlos R. E. Grignoli;Mônica B. Melo; Irene L. Metze, Sara T. O. Saad; Fernando F. Costa Arruda et al. Eur J Haematol 2001

36. Justificativa, casuística e métodos • GSTM1 e GSTT1 da glutationaS-transferase • GSTM1 deletado em 30-50% dos normais • GSTT1 deletado em 10-20% dos normais • Foram avaliados no estudo • 38 casos de leucemia mielóide aguda • 276 controles • Genótipos • GSTM1 e GSTT1 por multiplex-PCR • Análise estatística • Razão das chances (Ors) GSTM1

37. 630 pb 480 pb273 pb 630 pb: gene globina beta 480 pb:GSTT1 273 pb:GSTM1 Casuística e métodos 1 2 3 4 5 6 7 8 910

38. 80 70 60 50 Pacientes 40 Controles 30 20 10 0 GSTM1 P< 0,0001 GSTT1 P= 0,02 Ambos P< 0,0001 OR= 4,7 OR= 2,3 OR= 6,6 GSTM1 e GSTT1 em pacientes e controles European Journal of Haematology 66: 383-388, 2001

39. Conclusões • Tumores resultam de exposição ambiental associada à susceptibilidade hereditária