1 / 50

Kliniczne aspekty przeszczepiania narządów

Kliniczne aspekty przeszczepiania narządów. Rafał Pawliczak. Historia transplantologii. 1902 Alexis Carrel opracowuje metodę szycia naczyń 1902 Albert – autoprzeszczep nerki u psa 1905 przeszczep rogówki 1918 wprowadzenie transfuzji krwi

chiku
Download Presentation

Kliniczne aspekty przeszczepiania narządów

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Kliniczne aspekty przeszczepiania narządów Rafał Pawliczak

  2. Historia transplantologii • 1902 Alexis Carrel opracowuje metodę szycia naczyń • 1902 Albert – autoprzeszczep nerki u psa • 1905 przeszczep rogówki • 1918 wprowadzenie transfuzji krwi • 1954 Murray i Hume w Bostonie, przeszczepiają nerkę od bliźniaka • 1962 Hamberger i Terasaki typowanie tkankowe • 1963 Pierwszy przeszczep wątroby w Denver, USA • 1966 Kussmeyer i Nielson, crossmatch • 1967 Christiaan Barnard przeszczepia serce • 1969 Pierwszy przesczep serce wykonany w Polsce – Jan Moll • 1970 powszechne wprowadzenie typowania antygenów HLA • 1978 Cyklosporyna I faza badań klinicznych, typowanie HLA-DR • 1993 Mykofenolat mofetilu

  3. Rodzaje przeszczepów • Autologiczny – w obrębie tej samej osoby • Allogeniczny – pomiędzy dwiema osobami różnymi genetycznie, ale w obrębie tego samego gatunku • Izogeniczny – pomiędzy osobami o takim samym genomie • Ksenogeniczny – pomiędzy gatunkami

  4. Rodzaje przeszczepów – c.d. • Ortotopowy – w to samo miejsce • Heterotopowy w inne miejsce

  5. Przeszczepy od zmarłych Serce/Płuca Zastawki serca Nerki Wątroba Rogówka Trzustka Jelito cienkie Kości Skóra

  6. Przeszczepy od żywych Nerka Płat wątroby Jelito cienkie Skóra Szpik Tzw. Dawca domino [ang. Domino donor]– otrzymuje serce i płuca a jest dawcą serca, płuc lub zastawek serca

  7. Antygeny transplantacyjne • Większe • HLA klasy I • HLA klasy II • Mniejsze • Typu „Klasy I” • HLA E, F, G • Typu „Klasy II” • DMA/DMB, niezbędne do wprowadzenia peptydu do HLA klasy II • Typu „ Klasy III” • Białka dopełniacza C2, C4 i Bf • 21-OH hydroksylaza • TNF alpha i beta

  8. Antygeny transplantacyjne c.d. • Inne • Białka TAP 1 and 2transportujące peptydy do HLA-I • Białko Hsp70 odpowiedzialne za proces zwijania i degradacji zdenaturowanych białek • LMP 2, LMP7 – składniki proteasomubiorące udział w degradacji enzymatycznej białek • CD1 – prezentuje TCR lipidy i glikolipidy

  9. Geny HLA

  10. HLA klasy II www.cc.ukans.edu/ ~micro/mhc.html cai.md.chula.ac.th/.../ contents/m3.html

  11. Dowody na to, że odrzucanie przeszczepu jest mediowane immunologicznie

  12. Dlaczego przeszczep może być odrzucony? • Limfocyt T biorcy rozpoznaje antygeny HLA klasy I i II dawcy na powierzchni komórek prezentujących antygen dawcy – nadostre/ostre odrzucanie przeszczepu • HLA dawcy mogą być także prezentowane na powierzchni antygenów HLA biorcy przez komórki APC biorcy – przewlekłe odrzucanie przeszczepu

  13. Mechanizmy odrzucania przeszczepu

  14. Mechanizm działania leków immunosupresyjnych

  15. Leki indukujące immunosupresję

  16. Leki podtrzymujące immunosupresję

  17. Odpowiedź immunologiczna na przeszczep Donor APCs Donor MHC Recipient MHC MO Endo Dc IL-1 CD4/Th IL-2 IFNy (recruits Dc and Endo) IL-4 CD8/Tc MO Bc Donor Ag Presented on “Self” MHC Specific Cytotoxicity Specific Ab Response

  18. Mechanizmy odrzucania przeszczepu • Odpowiedź humoralna: • Cytokiny: IL-1, IL-2, IL-4/5, IFN-g, TNF-a • ADCC • Cytotoksyczność komórkowa zależna od dopełniacza • Komórkowa: • Limfocyty CD4 pomocnicze i CD8 cytotoksyczne • Komórki NK • Aktywowane makrofagi • Odpowiedź typu późnego

  19. Aktywacja limfocytów T na skutek prezentacji antygenu IL-2 gene NF-ATn JUN AP-1 FOS Calcineurin PO4-NF-ATc CD28RC IL-2 mRNA Tyrosine* Kinases Calmodulin MAPKs MAP Kinase Ca2+ TyK P IP3 L CD3 CD28 PKC CTLA-4 C ZAP70 PIP2 DAG CD4 IL-2 CoStimulation T cell IL-1 B7 APC MHC II cAMP

  20. Jaką rolę w transplantologii spełniają leki immunosupresyjne IL-2 gene NF-ATn JUN AP-1 FOS Calcineurin PO4-NF-ATc CD28RC IL-2 mRNA CyA FK Tyrosine* Kinases Calmodulin MAPKs MAP Kinase Ca2+ TyK P IP3 L CD3 CD28 PKC CTLA-4 C ZAP70 PIP2 DAG CTLA4Ab CD4 IL-2 CoStimulation T cell OKT3 RAPA IL-1 Matching B7 APC MHC II cAMP

  21. Odrzucanie przeszczepu • Nadostre • Przyspieszone • Ostre • Przewlekłe

  22. Nadostre odrzucanie przeszczepuPatogeneza • Minuty do godzin • Przeciwciała anty MHC I i antygenom układu ABO obecne u biorcy • Aktywacja dopełniacza Zagrożeni pacjenci: • Poprzednie przetoczenia • Poprzednie przeszczepy • Ciąże

  23. Nadostre odrzucanie przeszczepu Mechanizm • IgM i IgG - depozycja • Aktywacja C1q • Aktywacja alloreaktynych limfocytów T • Uwalnianie mediatorów zapalenia • Aktywacja układu krzepnięcia i fibrynolizy – zakrzepica • Brak nacieków z komórek jednojądrowych

  24. Przyspieszone odrzucanie przeszczepu • Dni • Aktywacja swoistych limfocytów T

  25. Ostre odrzucanie przeszczepu • Dni - tygodnie • Pierwotna aktywacja limfocytów T przez komórki dendrytyczne przeszczepu • DTH – indukacja nacieku makrofagów • Naciek z komórek jednojądrowych • PMN • NK • Limfocyty T i B

  26. Przewlekłe odrzucanie przeszczepu • Miesiące lata • Występuje u wszystkich pacjentów po przeszczepach narządowych bez immunosupresji • Mechanizm nie jest jasny: • Przeciwciała • Kompleksy immunologiczne • Powolna aktywacja odpowiedzi komórkowej • DTH? • Mechanizmy nieimmunologiczne

  27. Przewlekłe odrzucanie przeszczepu NEJM 2002;346:580

  28. Tolerancja transplantacyjna - mechanizmy • Delecja klonalna • Anergia klonalna • Supresja

  29. Tolerancja transplantacyjna • Noworodkowa • Usunięcie komórek dendrytycznych z przeszczepu • Podanie biorcy przeciwciał antyidiotypowych • Przetocznie biorcy krwi pochodzącej od dawcy

  30. Graft versus Host Disease(GVHD)Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi • Reakcja układu immunologicznego dawcy znajdującego się w przeszczepie przeciwko komórkom biorcy • Może wystąpić we wszystkich przeszczepach • Występuje u około 70% biorców allogenicznego przeszczepu szpiku • Występuje u około 50% biorców allogenicznego przeszczepu szpiku od HLA-zgodnych dawców spokrewnionych

  31. GVHD – ocena ryzyka • Missmatch HLA • Niespokrewniony dawca • Starszy wiek • Ciąża lub transfuzje u dawcy [allosensytyzacja] • Stosowanie przeszczebu bez limfocytów T • Objawy toksyczności procedury przeszczepu • Nieskuteczne zapobieganie GVHD

  32. Ostra Przewlekła – unikalna dla przeszczepu allogenicznego komórek macieżystych Klinicznie przypomina chorobę z autoagresji GVHD

  33. GVHD - klinika • Skóra • Lichenoid rash • mucolisis / Epidermal necrosis [TEN] • Zespół suchości • Przewód pokarmowy • Uszkodzenie wątroby • Zaburzenia motoryki przełyku • IBD • Bronchiolitis obliterans • Polymyositis • Nawracające infekcje • Utrata masy ciała

  34. Ryzyko związane z przeszczepem allogenicznym szpiku

  35. GVHD – manifestacje skórne i śluzówkowe

  36. GVHD – manifestacje skórne i śluzówkowe - TEN

  37. Tolerancja immunologiczna

  38. Dobór dawca-biorca przy przeszczepach narządów posiadających naczynia • Nerka • Locus A, B, DR [DR>B>A] low resolution • PRA • Grupa krwi, badania wirusologiczne • Cross-match • Priorytet: • 6 takich samych HLA • DR-7, B-4, A-1 punktów • PRA 70-79% 1 punkt • Biorca regionalny 3 punkty • >60 lat i >3 lata dializoterapii -1 punkt A. Lange 2000

  39. Dobór dawca-biorca przy przeszczepach narządów posiadających naczynia • Serce • Grupa krwi, badania wirusologiczne • Czas zimnego niedokrwienia 4 h • DR>B>A • Cross-match A. Lange 2000

  40. Cross-match • Wykrywa przeciwciała biorcy skierowane przeciwko antygenom HLA dawcy • Komórki dawcy in vitro ulegają lizie po dodaniu surowicy biorcy w obecności dopełniacza • Nie pozwala na zróżnicowanie przeciwciał anty-HLA I i II ani IgG od IgM

  41. Metody typowania HLA • Serologiczne test mikrocytotoksyczny • Molekularne • PCR SSP • PCR SSO • sekwencjonowanie

  42. Dobór dawca-biorca przy przeszczepach narządów posiadających naczynia • Wątroba • Grupa krwi • Zgodność w HLA nie ma większego znaczenia • Trzustka • Grupa krwi • DR A. Lange 2000

  43. Działania uboczne przewlekłej immunosupresji • Infekcje zagrażające życiu • Nowotwory Immunosupresja w większym stopniu dotyczy odporności pierwotnej niż wtórnej

  44. Immunosupresja • Proksymalna (zahamować swoistą odpowiedź immunologiczną): • Usunięcie T/CD3-cells (ATG, OKT3) • Zapobiec rozpoznaniu antygenów przeszczepu przez TCR (Dobór) • Zapobieganie kostymulacji – wywoływanie tolerancji (CTLA4Ab) • Dystalna (zahamować nieswoistą odpowiedź immunologiczną): • zahamować wytwarzanie IL-2 (CyA, FK506) • zahamować działanie IL-2 (Rapamycin) • zahamować proliferację limfocytów T (Imuran, Mycophenolate) • zahamować zapalenie (Corticosteriods)

  45. Klasy leków immunosupresyjnych • Glikokortykosteroidy • Antymetabolity • Inhibitory calcyneuryny • Przeciwciała antylimfocytarne • Inhibitory receptorów dla cytokin

More Related