Арутюнов Г П Российский н ациональный исследовательский медицинский университет 30 0 9 2011

1. Новый класс препаратов, снижающих общую смертность у пациентов с ИБС и ХСН. Эффективность и безопасность терапии. Арутюнов Г П Российский национальный исследовательский медицинский университет 30 09 2011

2. Ремоделированиекардиомиоцитов Спящие кардиомиоциты Живы Активно не сокращаются Потребляют минимум О Крупноочаговый после ОИМ Диффузный при ДКМП Некроз Тканевые гормоны Норадреналин АнгиотензинII Альдостерон Некроз Живые кардиомиоциты гипертрофированы гиперконтрактильны электрически нестабильны плохо отвечают на стимуляцию Живые кардиомиоциты  сократимости  потребление О2  переполнение Са  массы (гипертрофия)  расслабления Кардиопатия перегрузки Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, 2000

3. Негативное влияние негликозидныхинотропных стимуляторовна прогноз больных с ХСН было доказано в 11 многоцентровых двойных слепых рандомизированныхплацебо-контролируемыхисследованиях • Все исследованные негликозидныеинотропные стимуляторы негативно влияют на прогноз больных с ХСН и могут применяться лишь в виде коротких курсов по 10 - 14 дней. Единственными препаратами, повышающими сократимость миокарда, оставшимися в клинической практике, являются сердечные гликозиды.

4. Дигоксин у больных с ХСН и синусовым ритмом • PROVED и RADIANCE: пациенты, которые после включения в исследование оставались на приеме дигоксина, имели почти в 6 раз меньший риск обострения декомпенсации. Толерантность к нагрузкам в группе дигоксина не изменилась, а в группе плацебо достоверно снизилась: на 28 с при умеренной ХСН (I-II ФК) и на 112 с при тяжелой ХСН (III-IV ФК). ФВ ЛЖ снизилась примерно одинаково у больных с умеренной и тяжелой ХСН. • Выводы: • высокая клиническая эффективность сердечных гликозидов сохраняется у больных с ХСН даже при синусовом ритме; • положительное влияние сердечных гликозидов на переносимость нагрузок тем более выражено, чем тяжелее ХСН; • положительное инотропное действие дигоксина (влияние на ФВ) не зависит от тяжести ХСН и не параллельно клиническим эффектам дигиталиса.

5. DIG • Результаты: дигоксин не влияет на прогноз больных ХСН с синусовым ритмом: • Ни общая смертность (+1%), ни сердечно-сосудистая (+3%), ни смертность от прогрессирования ХСН (-10%) достоверно не менялись. • Через 12 мес наблюдения риск смерти при лечении дигоксином снижался достоверно на 13% (p=0,032). • При этом дигоксин достоверно уменьшал заболеваемость и число госпитализаций, связанных с обострением ХСН, на 28%. Предикторами хорошего действия дигоксина явились: • ФВ менее 25%; • кардиоторакальный индекс более 55%; • неишемическая этиология ХСН.

6. Зависимость уровня летальности от концентрации дигоксина в плазме (DIG study, 1997) исторически считалась показателем оптимального насыщения дозировка до 0,25 мг/сут Концентрация, нг/мл прямая взаимосвязь дозы и концентрации дигоксина в крови и риска смерти больных

7. Проявления гликозидной интоксикации • возникновение (или усугубление) нарушений сердечного ритма, проводимости, тошноты и рвоты, • в тяжелых случаях - нарушение зрения Следует помнить, что при ХСН сердечные гликозиды улучшают клиническую симптоматику, снижают заболеваемость (число госпитализаций в связи с обострением ХСН) и не влияют на прогноз больных. Особенно это важно у больных с ИБС (постинфарктным кардиосклерозом) и синусовым ритмом, при которых дигоксин нужно назначать очень осторожно и при строгих показаниях

8. GISSI-Prevenzione 324 больных с недавно (не более 3-х месяцев назад) перенесенным ИМ и относительно низким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Пациенты были рандомизированы на 4 группы, в дополнение к базовой терапии больные получали: - либо высокоочищенные ω-3 ПНЖК (1 г/сут с содержанием ЭПК и ДГК 850-882 мг, n=2836) - либо витамин Е (300 мг/сут, n=2830), - либо комбинацию ω-3 ПНЖК и витамина Е (n=2830) - либо не получали этих препаратов (группа контроля, n=2828). Длительность наблюдения составляла 3-5 лет (в среднем 42 месяца). На протяжении всего периода наблюдения больные, включенные в исследование, соблюдали «средиземноморскую» диету

9. GISSI-Prevention Trial: Ранние эффекты Омакора по снижению смертности Общая смертность Риск фатальных аритмий минус 45% 1.00 0.99 Omacor 0.98 Расп-ть 0.97 0.96 0.59 (0.36-0.97) p=0.037 Control 0.72 (0.54-0.96) p=0.027 0.95 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Дни Calculated adjusting for treatment interaction and major confounding variables Marchioli R et al. Circulation 2002; 105: 1897-1903

10. Результаты: применение высокоочищенных ω-3 ПНЖК сопровождалось снижением: - относительного риска достижения основной комбинированной конечной точки (смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт) на 15%, - дополнительной комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт) на 20%, - общей смертности на 20%, сердечно-сосудистой смертности на 30% и риска внезапной смерти на 45%. Различия между группой больных, получавших ω-3 ПНЖК, и контрольной группой по общей смертности становились достоверными с 3-го месяца, по сердечно-сосудистой смертности – с 6-го месяца, и по частоте внезапной смерти – с 4-го месяца наблюдения.

11. Материалы и методы: рандомизированное, факториальное, слепое, плацебо контролируемое, проводимое в параллельных группах исследование продолжительностью 3,9 года. Все пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы в 2 группы: первая группа, получала 850-882 мг в сутки эйкозапентаеновой кислоты и докозагексаеновой кислоты в виде сложных эфиров в соотношении 1:1, вторая группа – плацебо. Среди всех включенных в исследование пациентов 94% получали иАПФ, 65% - бетаадреноблокаторы, 39% - спиронолактон, 90% – мочегонные препараты, 19% - амиодарон, 23% - статины.

12. GISSI-HF – Омакор, предотвращенные события при ХСН Предотвращенные события 1000 Pat in ~4 years Не ССЗ Другие ССЗ Аритмические события Прогрессирование ХСН Влияние Омакора на снижение смертности и причин госпитализаций от различных событий при ХСН в исследовании GISSI-HF GISSI-HF Investigators. Lancet 2008;372:1223-30

13. Влияние омега-3 полиненасыщенных жирных кислот среди пациентов с ХСН (GISSI-HF): рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование Плацебо О-3 ПНЖК Вероятностьсметри (все причины) Приведенное ОР Неприведенное ОР Плацебо Омакор GISSI-HF Investigators. Lancet 2008; 372:1223-30 Время от рандомизации (месяцы)

14. Обоснованное в клинических исследованиях лечение систолической ХСН Относительный риск снижения сметрности по всем причинам Терапия Ингибиторы АПФ или АРА Бета-адреноблокаторы Анагонисты альдостерона* Имплантированный кардиовертер дефибриллятор* Сердечная ресинхронизационная терапия* О-3 полиненасыщенные жирные кислоты * Для пациентов с особыми показаниями Fonarow GC. Lancet 2008;372:1195-96

15. снижение смертности у пациентов с ХСН GISSI-HF Per protocol analysis(4,994 patients) adjusted HR (95.5% CI) 0.86 (0.77–0.95), p=0.004 0.7 0.6 0.5 -14% 0.4 Time to all-cause death Placebo 725/2482 0.3 Omacor 658/2512 0.2 0.1 0.0 0 182 364 546 728 910 1092 1274 1456 1638 Reference: Marchioli R, presentation during the ESC 2008, Munich

16. Основной механизм действия Омакора: Восстановление мембраны и ионных каналов ICD action Ионный канал / модуляция обмена ионов ЭПК ДГК свободные ЭПК + ДГК Предотвращают злокачественные аритмии за счет восстановления электрической стабильности ИКД (имплантируемый кардиовертер дефибрилятор) За счет электрического разряда

17. Напряжение стенки ЛЖ по данным МРТ (1.5 T) Напряжение стенки ЛЖ (кПа) Категории конечнодиастолического напряжения стенки ЛЖ Объем ЛЖ (мл) Alter P, Rupp H et al. Mol Cell Biochem. 2008;314:179-91 Alter P, Rupp H et al. Pflügers Arch. 2008;455:627-36

18. Влияние ПНЖК 90% на основные показатели центральной гемодинамики в покое ЧСС уд/мин PR интервал в мс Контроль Омега-3 ПНЖК АД ЛЖ в мм/Hg dp|/dt ЛЖ в мм Hg/-2

19. % прироста ФВ по годам (данные субанализа исследованияGISSI-HF) % % Ω-3 плацебо 1 год 2 года 3 года Ω -3 плацебо

20. Омакор улучшает систолическую и диастолическую функции левого желудочка у пациентов с неишемической дилятационной кардиомиопатией Американское общество по сердечной недостаточности, 14 конгресс Heart Failure Society of America 2010 Scientific Meeting, September San-Diego Absolute changes in echocardiographic measures from baseline to 12 months, omega-3 PUFA vs placebo in nonischemic heart failure All differences significant at p<0.001. LVEDD=left ventricular end-diastolic diameter; LVESD=left ventricular end-systolic diameter; LVEDV=left ventricular end-diastolic volume; LVESV=left ventricular end-systolic volume; LA=left atrial; MR=mitral regurgitation

21. В группе Омакора пациенты переходили из II ФК в I ФК, в то время, как пациенты контрольной группы из II ФК переходили в III ФК All differences significant at p<0.001. LVEDD=left ventricular end-diastolic diameter; LVESD=left ventricular end-systolic diameter; LVEDV=left ventricular end-diastolic volume; LVESV=left ventricular end-systolic volume; LA=left atrial; MR=mitral regurgitation

22. Post hoc анализ показал достоверное уменьшение госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам, сердечно-сосудистых госпитализаций и тенденцию к уменьшению всех случаев госпитализаций через 12 месяцев Тенденция к уменьшению всех случаев госпитализацийp=0.0599 Госпитализациипо сердечно- сосудистым причинам Госпитализации по причине ХСН p=0.0002 p=0.0029 «Эти улучшения были получены сверх самой эффективной терапии и пациенты были компенсированы». Dr Mihai Gheorghiade (Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL)

23. ОКС Влияние Омакора на прогноз у пациентов с ОКС было продемонстрировано при применении препарата в дозе 1 гр.в день. В данной дозировки Омакора не оказывает существенное влияние на липидный спектр. Клинические преимущества у данных пациентов объясняются антиаритмическими эффектами препарата, которые не зависят от степени снижения триглицеридов Outcome benefits for omega-3 fatty acids have been reported but relate to lower doses than required clinically to lower triglycerides. These benefits may be explained by antiarrhythmic effects, independent of triglycerides European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818

24. Развитие сердечной недостаточности приводит к кардинальному изменению структуры смертностипациентов с ИБС Kjekshus J et al, N Engl J Med 2007;357:in press

25. Недостаточность кровообращения Розувастатин в двух исследованиях (CORONA, GISSI-HF) не показал эффективности у пациентов с ХСН даже ишемической этиологии несмотря на улучшение липидных показателей У пациентов с ХСН в отличии от пациентов с ИБС не установлена взаимосвязь между уровнем липидов и риском ССС Данные пациенты погибают не от атеротромботических событий, а от аритмогенных смертей и прогрессирования ХСН The Controlled Rosuvastatin Multinational Study in Heart Failure (CORONA) and Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell’Infarto Miocardico-Effect of Rosuvastatin in Patients with Chronic Heart Failure (GISSI-HF) trials in patients with symptomatic HF did not demonstrate any benefit on CV mortality and non-fatal MI and stroke, in spite of a marked reduction of LDL-C and hs-CRP * European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818

26. Недостаточность кровообращения В отличии от статинов Омакор продемонстрировал достоверное улучшение прогноза у пациентов с ХСН Уменьшение смертности в группе Омакора было обусловлено снижением смертей, связанных с фатальными аритмиями и прогрессирования ХСН One RCT has demonstrated a small but significant effect of n-3PUFAs on primary endpoints (all-cause death and hospitalizationfor HF European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818

27. Через 1 месяц регулярной терапии рецептурным препаратом 90% Ω – 3 ПНЖК: 1. количество одиночных экстрасистол уменшилось на 20.1% (p= 0,01). 2. количество парных экстрасистол уменшилось на 47% (p= 0,0018). 3. Число пароксизмов желудочковой тахикардии уменшилось на 49% ( p= 0,0029). 4 У 41.9 % больных зафиксировано полное исчезновение пароксизмов желудочковой тахикардии . E. Н . Нифонтов Кардиология N 12 2011

28. Омакор в международных рекомендациях Рекомендации по предупреждению внезапной смерти, 2006 AHA/ESCРекомендации по ИБС и стабильной стенокардией, 2006 ESCРекомендации по реваскуляризации миокарда, 2010 ESCРекомендации по вторичной профилактике коронарных заболеваний и атеросклероза, 2006 AHAРекомендации по лечению больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, 2007 AHAРекомендации по вторичной профилактике у больных, перенесших инфаркт миокарда, 2007 NICEРекомендации по диагностике и лечению ХСН, 2011 Австралия.

29. Омакор в Российских рекомендациях Рекомендации по диагностике и лечению больных с острым инфарктом миокарда и подъемом сегмента ST электрокардиограммы, 2007Рекомендации по лечению пациентов со стабильной стенокардией напряжения, 2008Рекомендации порациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниямиРекомендации по диагностике и лечению ХСН, 2009