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Lupus Eritematoso Sistemico

Lupus Eritematoso Sistemico. Mal autoimmune sistemica, caratterizzata dalla produzione di numerosi autoanticorpi, in particolare verso costituenti del nucleo (anticorpi anti-nucleo). Lupus Eritematoso Sistemico. Età 15-40 anni (90 % donne) In infanzia e > 65 anni F:M 2:1

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Lupus Eritematoso Sistemico

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Presentation Transcript

  1. Lupus Eritematoso Sistemico Mal autoimmune sistemica, caratterizzata dalla produzione di numerosi autoanticorpi, in particolare verso costituenti del nucleo (anticorpi anti-nucleo)

  2. Lupus Eritematoso Sistemico • Età 15-40 anni (90 % donne) • In infanzia e > 65 anni F:M 2:1 • Incidenza 2-8 x 100.000 • Prevalenza 15-50 x 100.000 • La diagnosi si basa sulla presenza di almeno 4 criteri (cumulativi), tra gli 11 proposti dalla ACR (vedi)

  3. Rash malare Rash discoide Fotosensibilità Ulcere orali Artrite (non erosiva, di 2 o più articolazioni) Sierosite Mal renale (proteinuria >0.5g/24 h o cilindruria Mal neurologica (convulsioni, psicosi) Mal ematologica (anemia emolitica, bianchi <4000, linfociti <1500, piastrine <100.000) Disordine immunologico (LAC, ACA, anti-DNA, anti-Sm, VDRL) ANA pos Criteri per la classificazione del LES

  4. LES: eritema malare

  5. LES: eritema malare

  6. LES acuto sul dorso delle mani (caratteristicamente inter-articolare e non sulle nocche come nella dermatomiosite)

  7. LES subacuto con fotosensibilità

  8. LES discoide

  9. LES discoide (alopecia permanente cicatriziale)

  10. Classificazione istologica della nefrite lupica (ClassiWHO) • I Normale • II Nefrite mesangiale (deposito mesangiale Ig) • III GNF proliferativa focale ( cellularità < 50 % dei glomeruli , in pattern segmentario; depositi di IC mesangio e anse capillari) • IV GNF proliferativa diffusa • V Ispessimento generalizzato delle anse capillari (IC intramembranosi e subepiteliali)

  11. LES: GNF diffusa proliferativa con trombi intracapillari

  12. Deposito glomerulare di Ig (colorate in immunofluorescenza)

  13. Ruolo degli autoanticorpi nella patologia lupica • Si legano ad antigeni di superficie: • globuli rossi: anemia emolitica • piastrine: trombocitopenia autoimmune • neutrofili e linfociti: leucopenia • Formano immunocomplessi: • DNA-antiDNA nefrite lupica • vasculite • artrite

  14. Ruolo degli autoanticorpi nella patologia lupica • Autoanticorpi con meccanismo patogenetico non chiarito: • anticorpi anti-fosfolipidi (LAC, ACA): trombosi • anti-SSA: fotosensibilità, rash, LES neonatale

  15. dsDNA: specifico, correla con attività di malattia istoni: LES e LES da farmaci Sm (specifico, poco sensibile) SS-A / SS-B : fotosensibilità, lupus neonatale, Sjogren LAC e ACA (2-GPI): trombosi, aborti ricorrenti, deficit neurologici focali, livedo reticularis, piastrinopenia) Autoanticorpi nel LES e correlazioni cliniche

  16. Livedo reticularis

  17. Livedo reticularis

  18. 1/3 di normali positività a basso titolo (1:40) Presenti in altre patologie: Sjögren Sclerosi sistemica Dermatomiosite Presenti in altre patologie: Artrite reumatoide Epatite autoimmune Linfomi Infezioni croniche Anticorpi Anti Nucleo(positivi nel 98 % dei LES, ma NON specifici !)

  19. LES e Complementemia • E’ consumato attraverso la via classica (deposito di immunocomplessi):  C3 e  C4 • Bassi livelli di C3 e C4 sono associati ad attività di malattia (specie nefrite) • Nel deficit ereditario di Complemento C3 è normale, mentre è inesistente l’attività emolitica del complemento (CH50 )

  20. Mortalità e morbidità nel LES • Attualmente la sopravvivenza a 10 anni > 85 % • L’infezione è tra le cause più frequenti di morte (concausa l’uso eccessivo di corticosteroidi) • La mortalità “tardiva” è legata alla coronaropatia. Fattori di rischio: ipertensione, iperlipemia, obesità, LAC, ACA. • Frequente il danno d’organo: osteoporosi, necrosi asettica della testa del femore, coronaropatia, ischemia cerebrale, insufficienza renale)

  21. LES: principi di terapia • La terapia deve essere individualizzata e dipende dall’organo interessato e dalla gravità dell’interessamento. • Scopo della terapia: sopprimere le manifestazioni di malattia, evitando i danni tossici cumulativi della terapia stessa. • Escludere sempre le infezioni prima di impiegare una terapia immunosoppressiva aggressiva.

  22. Sindrome degli anticorpi anti fosfolipidi(almeno 1 criterio clinico + 1 criterio di laboratorio) • Criteri clinici: • Trombosi vascolare: uno o più episodi di trombosi (documentata con immagini) venosa, arteriosa o dei piccoli vasi (in assenza di segni di infiammazione della parete vasale) • Morbidità in gravidanza: a) una o più morti di feto > 10a settimana , senza evidenza di malformazioni b) una o più morti neonatali < 34 a sett. per grave eclampsia o insuff placentare c) 3 o più aborti spontanei < 10a sett , in assenza di anomalie cromosomiche

  23. Sindrome degli anticorpi anti fosfolipidi(almeno 1 criterio clinico + 1 criterio di laboratorio) • Criteri di laboratorio: • Anticorpi anticardiolipina IgG e/o IgM a medio o alto titolo, riscontrati in 2 occasioni a 6 settimane di intervallo (meglio se in ELISA per 2-GPI • LAC (lupus anticoaugulant) presente in 2 occasioni a 6 settimane di intervallo

  24. Sindrome degli anticorpi anti fosfolipidi • PRIMARIA (PAPS) • SECONDARIA: • Mal autoimmuni (LES, Sjogren, Reumatoide) • Vasculiti sistemiche • Tumori • Infezioni (Sifilide, Lyme, HIV, HCV, CMV, Mycoplasma) • Farmaci (clorpromazina, chinina, chinidina, fenitoina, procainamide, idralazina)

  25. Sindrome di Sjögren • Mal autoimmune sistemica caratterizzata da segni obiettivi di secchezza di occhi (xeroftalmia) e bocca (xerostomia ) (sindrome sicca) • Presenza di autoanticorpi anti SS-A (proteine 60 e 52 kDa) , anti SS-B, Fattore reumatoide e ,spesso, ANA

  26. Sindrome di Sjögrenimmunopatogenesi • Infiltrato linfocitario CD4+ (Th1: IL2, IFN-, TNF-) a stretto contatto con cell epiteliali (esprimenti  molecole MHC Class II e secrenenti loro stesse citochine) e venule • Attivazione locale di B linfociti che producono autoanticorpi • Espressione da parte delle cellule epiteliali di Fas L (interazione apoptotica con i linfociti) e secrezione di citochine

  27. Sindrome di Sjögrenmeccanismo del danno epiteliale • Tossicità T-cell mediata (perforina/granzyme) • Induzione di apoptosi attraverso interazione Fas-Fas ligando o TNF- • Anticorpi anti recettore muscarinico • Minor produzione di citochine protettive ? (es TGF-)

  28. Sindrome di Sjögren • Prevalenza 0.5-2 % (dipende dai criteri diagnostici) • Primitiva • Secondaria: • artrite reumatoide • LES • SSc • Dermatomiosite • Cirrosi biliare primitiva

  29. Sindrome di Sjögrencriteri diagnostici • Xeroftalmia confermata da • a- test di Schirmer ( < 8 mm in 5 min) • b- colorazione rosso Bengale della cornea o della congiuntiva (cheratocongiuntivite secca) • Xerostomia confermata da: •  flusso salivare (< 1.5 ml in 15 min) • coinvolgimento delle ghiandole salivari (scintigrafia salivare , ecografia) Autoanticorpi: SS-A SS-B ANA RF

  30. Sindrome di Sjögrencriteri diagnostici • Biopsia delle ghiandole salivari: infiltrato linfocitario • ESCLUDERE: • HIV • Sarcoidosi • HCV • Linfoma

  31. Diagnosi differenziale della xerostomia • Infezioni virali • Farmaci (parasimpaticolitici: antispastici, neurolettici, antistaminici, anti-tremore) • Psicogena • Diabete • Radioterapia

  32. Manifestazioni extra-ghiandolari nella SS • Artralgie / artriti (non erosive) (60 %) • Fenomeno di Raynaud (37 %) • Polmonari (14 %): tosse / bronchite cronica, polmonite linfocitaria interstiziale • Renali: nefrite interstiziale (9%) • Tiroidite (10 %) • Vasculite dei piccoli vasi (5-7 %) (porpora, orticaria)

  33. Sindrome di SjögrenPrincipi di terapia • Terapia sostitutiva di lacrime e saliva (metilcellulosa) • Anti-infiammatori topici • Per le manifestazioni extraghiandolari: • steroidi a cicli brevi • FANS • HCQ MTX nell’ artrite • citotossici (ciclofosfamide) nella (rara) vasculite pericolosa per la vita

  34. Biopsia di una ghiandola salivare minore in SS.Infiltrazione linfocitaria della parte centrale della ghiandola, attorno allevenule in A vs controllo (B).Infiltrazione dell’epitelio ghiandolare (C) e duttale (D).Microscopia elettronica in E e F.

  35. Anomalie congiuntivali e della cornea in SS.

  36. Lingua secca in un caso di SS

  37. Anomalie dello smalto e carie in SS

  38. Diagnosi differenziale dell’ingrandimento delle parotidi • Infezioni virali: parotite, EBV, CMV, HIV, Coxsachiae • Sarcoidosi • Amiloidosi • Cirrosi epatica • Linfomi

  39. Malattie infiammatorie dei muscoli • Polimiosite, dermatomiosite e malattie infiammatorie muscolari correlate sono raggruppate nel capitolo “malattie infiammatorie muscolari”. • Una malattia infiammatoria muscolare può essere associata a qualunque malattia del connettivo. • L’incidenza è 5-10 casi x 106

  40. Criteri per la diagnosi di miosite • 1- Astenia muscolare prossimale e simmetrica • 2-  enzimi muscolari: CK, aldolasi, AST, LDH • 3- EMG patologico per sofferenza muscolare • 4- Biopsia : infilatrato infiammatorio, atrofia perifascicolare, degenerazione/rigenerazione • 5- Autoanticorpi miosite specifici: anti-SRP (signal recognition particle), anti-Mi2 (antigene nucleare), anti Jo-1 (t-RNA) • 6-Tipico rash cutaneo : eliotropico, Gottron

  41. Dermatomiosite: l’eritema non risparmia il solco naso-labiale

  42. Rash di Gottron sulle interfalangee e metacarpofalangee

  43. Biopsia muscolare in miosite: notevole variazione del diam delle fibre e numerosi miociti atrofici alla periferia dei fascicoli

  44. Biopsia muscolare in miosite: infilatrato infiammatorio peri-vasale.

  45. RMN di cosce e gambe in miosite (il tessuto infiammato appare intenso,il muscolo normale grigio, ossa e cute nero)

  46. Caratteristiche della miosite infiammatoria • Astenia prossimale degli arti e del collo, talora con dolenzia. • Laboratorio: aumento degli enzimi muscolari, EMG patologico, autoanticorpi caratteristici • Biopsia muscolare. Necrosi focale con infiltrato infiammatorio e aspetti di atrofia e rigenerazione.

  47. Classificazione delle miopatie infiammatorie • I Polimiosite idiopatica primaria • II Dermatomiosite idiopatica primaria • III Dermatomiosite o Polimiosite associata a neoplasia • IV Polimiosite o Dermatomiosite del bambino • V Miosite associata a collagenopatia • VI Miosite a corpi inclusi • VII Miscellanea: miosite eosinofila, nodulare localizzata ...

  48. Caratteristiche cliniche associate alla presenza di particolari autoanticorpi nella miosite • Anti Jo-1: esordio acuto, mal interstiziale polmonare, Raynaud, artrite, moderata risposta alla terapia (frequenti recidive) • Anti SRP: esordio iperacuto,grave astenia, non rash, sesso femminile, scarsa risposta alla terapia • Anti Mi2:dermatomiosite classica, con tipico rash e alterazioni del perionichio

  49. Caratteristiche immunologiche delle miositi • Nella dermatomiosite le alterazioni iniziali riguardano i vasi e l’infilatrato infiammatorio è sostenuto soprattutto da linfociti CD4+ e B. • Nella polimiosite le cellule muscolari sono attaccate e infiltrate da linfociti CD8+ citotossici.

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