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NAB-paclitaxel, un innovativo meccanismo d’azione. NAB-paclitaxel: la prima nano-chemioterapia target. Il mondo in nanoscala. Acqua Glucosio Anticorpo V irus Batterio Cellula tumorale Un punto Pallina da tennis. Nanometri. Nanodispositivi: Nanopori Dendrimeri

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Presentation Transcript
il mondo in nanoscala
Il mondo in nanoscala

Acqua Glucosio Anticorpo Virus Batterio Cellula tumorale Un punto Pallina da tennis

Nanometri

Nanodispositivi:

Nanopori

Dendrimeri

Nanotubi

Punti quantici

Nanogusci

Nanoparticelle

Proteine

Capello umano = 100.000 nm

Globuli rossi

Albumina = 5 nm

Emoglobina = 6,5 nm

GR = 8000 nm

Tecnologia nab™

~130 nm

nab paclitaxel limitata dimensione dell area di distribuzione
NAB-paclitaxel: limitata dimensione dell’ area di distribuzione

NAB-paclitaxel: dimensione media di 130 nm determinata dalla deviazione del raggio laser dinamico

Desai N. et al. The APPS Journal, Vol. 14, No. 2, June 2012

nab paclitaxel dalla crio microscopia elettronica
NAB-paclitaxel dalla Crio-microscopia elettronica

Le immagini cryo-TEM dimostrano la forma sferica e la dimensione delle nanoparticelle di nab-paclitaxel

Desai N. et al. The APPS Journal, Vol. 14, No. 2, June 2012

struttura generale di una nanoparticella
Struttura generale di una nanoparticella
  • INTERNO:
    • uno o più farmaci
    • alcuni mezzi di contrasto
    • alcuni agenti per il superamento delle biobarriere (es.: permeation enhancer, capaci di forzare le giunzioni endoteliali)
  • SUPERFICIE:
    • Agenti di targeting biomolecolare (es.: anticorpi)
    • alcuni agenti per il superamento delle biobarriere o per l’effetto “stealth” (es.: polietilenglicole)

From: M. Ferrari, “Cancer Nanotechnology: opportunities and challenges”, Nat Rev Cancer. 2005 Mar;5(3):161-71

slide7

NAB-paclitaxel: la prima nano-chemioterapia target veicolata dall‘albumina

molecola singola di

NAB-paclitaxel

complesso di

NAB-paclitaxel

dimensioni 4-14 nm

albumina

paclitaxel

dimensioni 130 nm

  • Una singola molecola di albumina può legarsi fino a 6 o 7 molecole di paclitaxel5

Desai et al. SABCS. 2004 [Abstract 1071].

Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3):171-183.

Peters,Jr. Serum albumin. Adv Protein Chem. 1985;37:161-245.

Desai. Drug Delivery Report. 2008;Winter 2007/2008(16):35-41.

Paal et al. Eur J Biochem. 2001;268:2187-2191.

la piattaforma nab sfrutta le propriet naturali dell albumina
La piattaforma nab sfrutta le proprietà naturali dell’albumina

L’albumina è un carrier naturale per il trasporto delle molecole idrofobiche nell’organismo

Acidi grassi, ormoni, vitamine ecc. sono trasportati dall’albumina

NAB-paclitaxelutilizza le vie di trasporto naturali dell’albumina (gp60 and SPARC) per raggiungere i tumori

I tumori hanno un elevato uptake metabolico di albumina

Purcell et al. Biochim Biophys Acta 2000;1478:61–68Paal et al. Eur J Biochem 2001;268:2187–2191

nab paclitaxel meccanismo d azione unico ed innovativo
NAB-paclitaxel: meccanismo d’azione unico ed innovativo

2. Legame dei complessi paclitaxel albumina su specifici recettori delle cellule endoteliali, che porta ad un incremento della transcitosi

1.Somministrazione seguita da una rapida dissociazione in singoli complessi di paclitaxel albumina

5. Induzione di apoptosi delle cellule tumorali

3. Transcitosi attiva attraverso le membrane endoteliali nell’interstizio del tumore

4. Legame della proteina SPARC con il complesso paclitaxel-albumina che libera il paclitaxel e lo rende disponibile a diffondersi nella cellula tumorale

SPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine.

Investigation of the functional importance of SPARC with respect to nab-paclitaxel is ongoing.

nab paclitaxel ha una cinetica lineare e garantisce un attivit antitumorale dose dipendente
NAB-paclitaxel ha una cinetica lineare e garantisce un’attività antitumorale dose-dipendente

Cremophor EL, il solvente utilizzato per paclitaxel convenzionale, forma micelle che intrappolano

paclitaxel nel plasma

L’intrappolamento nelle micelle spiega il profilo farmacocinetico non-lineare e la perdita dell’attività antitumorale dose-dipendente di paclitaxel

Large micelle

=

Conv Paclitaxel: 3-hour infusion

nab-Paclitaxel: 30-minute infusion

Control plasma

Plasma + conventional paclitaxel

Rispetto a paclitaxel convenzionale, NAB-paclitaxel ha una farmacocinetica lineare

  • Hamad & Moghimi. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5:205–219. 2. Sparreboom et al. Cancer Res. 1999;59(7):1454-1457. 3. Van Tellingen et al. Br J Cancer. 1999;81(2):330-335. 4. Winer et al. J Clin Oncol. 2004;22(11):2061-2068.
nab paclitaxel maggiore biodisponibilit di principio attivo rispetto a paclitaxel convenzionale
NAB-paclitaxel: maggiore biodisponibilità di principio attivo rispetto a paclitaxel convenzionale
  • nab-Paclitaxel’s
  • 10X higher maximal
  • plasma
  • concentration of
  • free paclitaxel1 may
  • contribute to higher
  • tumor accumulation2
  • Upon infusion,
  • paclitaxel exits
  • Cremophor micelles
  • slowly compared
  • with the
  • dissolution of
  • nab-paclitaxel

Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205.

Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.

slide12
Nab-paclitaxel sfrutta le proprietà dell’albumina per potenziare la captazione selettiva e l’accumulo di farmaco nel sito tumorale

L’ effettiva concentrazione di farmaco rappresenta una priorità terapeutica per le differenti caratteristiche biologiche e patologiche dei tumori

Desai N. et al. The APPS Journal, Vol. 14, No. 2, June 2012

slide13
NAB-paclitaxel: aumento del 33% della concentrazione intratumorale di farmaco rispetto a paclitaxel convenzionale

8

7

nab-Paclitaxel

Conv Paclitaxel

6

Concentration

(µg paclitaxel/g)

5

4

Tumor AUC nab-Paclitaxel =1.33 × Conv PaclitaxelP < .0001 ANOVA

3

2

0.01

0.1

1

10

100

Hours

  • Dose of both nab-paclitaxel and conventional paclitaxel = 20 mg/kg dose of paclitaxel; experiments in human breast tumor xenografts in nude mice.

ANOVA, analysis of variance; AUC, area under the curve;

conv, conventional.

1. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.

nab paclitaxel vs paclitaxel convenzionale maggiore selettivit tumorale
NAB-paclitaxel vs paclitaxel convenzionale: maggiore selettività tumorale

1.5

>

NAB-paclitaxel

paclitaxel conv

=

NAB-paclitaxel

paclitaxel conv

1.0

<

NAB-paclitaxel

paclitaxel conv

Relative concentration(nab-paclitaxel/Conventional paclitaxel)

0.5

0

Normal

tissues

Blood

Tumor

  • Comparative tissue distribution (ratio) of radiolabeled drug in mice bearing human breast tumor xenografts 1 hour after dose.1,2
  • Hawkins et al. AACR. 2003. Poster 1189.
  • Scheff . Community Oncol. 2008;5(7 suppl 8):7-13.
nab paclitaxel accumulo preferenziale nei tessuti tumorali rispetto ai tessuti sani
NAB-paclitaxel: accumulo preferenziale nei tessuti tumorali rispetto ai tessuti sani

nab-Paclitaxel demonstrates greater tumor selectivity compared with conventional paclitaxel in this preclinical model1,2

1.5

>

NAB-paclitaxel

paclitaxel conv

=

NAB-paclitaxel

paclitaxel conv

1.0

Relative concentration(nab-paclitaxel/Conventional paclitaxel)

<

NAB-paclitaxel

paclitaxel conv

0.5

0

Lung

Muscle

Heart

Blood

Spleen

Kidney

Tumor

  • Comparative tissue distribution (ratio) of radiolabeled drug in mice bearing human breast tumor xenografts 1 hour after dose.1,2
  • Hawkins et al. AACR. 2003. Poster 1189.
  • Scheff . Community Oncol. 2008;5(7 suppl 8):7-13.
slide16
NAB-paclitaxel vs paclitaxel convenzionale: elevata selettività e maggior accumulo nelle cellule tumorali
  • Consente di ottenere concentrazioni più elevate di paclitaxel libero
  • Trae maggior vantaggio dalla transcitosi per raggiungere elevate concentrazioni nell’interstizio tumorale
  • Interagisce con SPARC attraverso l’albumina, aumentando la concentrazione di NAB-paclitaxel nell’interstizio tumorale

Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12(4):1317-1324. Scheff. Community Oncol. 2008;5(7 suppl 8):7-13. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205.

Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3):171-183. Desai et al. Transl Oncol. 2009;2(2):59-64.

nab paclitaxel un passo avanti nel tumore metastatico della mammella
NAB-paclitaxel: un passo avanti nel tumore metastatico della mammella

NAB-paclitaxel

  • Utilizza l’albumina come carrier naturale
  • Incrementa la transcitosi attiva attraverso il legame gp60/caveolina-1
  • Aumenta del 33% la concentrazione intratumorale di paclitaxel
le funzioni della proteina sparc
Le funzioni della proteina SPARC

SPARC, conosciuta anche come osteonectina o BM40, è una glicoproteina capace di interagire con le proteine della matrice extracellulare1

Le funzioni normali di SPARC includono rimodellamento tessutale, angiogenesi e sviluppo embrionale1

Nei tessuti sani, l’espressione di SPARC è stata rilevata nell’osso e nei tessuti che vanno incontro a sviluppo, rimodellamento e riparazione2

The crystal structure of SPARC3

  • Watkins et al. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005;72(4):267-272.
  • Porter et al. J Histochem Cytochem. 1995;43:791-800.
  • Protein Database - SPARC. http://www.pdb.org/pdb/explore/jmol.do?structureId=1BMO&bionumber=1. Accessed 16 November 2011.

SPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine.

ruolo chiave di sparc nelle metastasi tumorali e nel legame dell albumina ai tumori
Ruolo chiave di SPARC nelle metastasi tumorali e nel legame dell’albumina ai tumori
  • SPARC è regolata con meccanismi da VEGF e TGF-b1
  • Media il passaggio dell’espressione da E-caderina a N-caderina con il successivo aumento della migrazione cellulare e della capacità invasiva.
  • È implicata nei meccanismi di evasione dei tumori, inibendo la sorveglianza del sistema immunitario, promuovendo l’angiogenesi e l’aggressività delle cellule metastatiche

Motamed, K., 1999. Intl. J Biochem. Cell Biology. 31, 1363-1366; Brekken e Sage. 2002. Matrix Biol. 8, 816-27; Podhajcer et al. 2008. Cancer Metastasis Rev. 27, 691-705

sparc nella linea cellulare di carcinoma mammario umano mx 1
SPARC nella linea cellulare di carcinoma mammario umano MX-1

MX-1 Confocal sectioning showing surface membrane associated SPARC

MX-1 Staining for Surface proteins, SPARC is present on MX-1 surface

Desai et al., SABCS 2004

l aumentata espressione di sparc un fattore prognostico negativo in molti tumori
L’aumentata espressione di SPARC è un fattore prognostico negativo in molti tumori

GlioblastomaOverexpression in juxtratumoral perivascular cells but not non-malignant brain vessels1

MeningiomaA diagnostic marker for invasive meningiomas regardless of grade8

Tongue CarcinomaA diagnostic marker for invasive meningiomas regardless of grade9

Head & Neck CancerHigh/Marker of poor prognosis2

Non-Small CellLung CancerHigh/Marker of poor prognosis3

Esophageal CancerHigh/Marker of poor prognosis10

Multiple MyelomaHigh levels of SPARC mRNA compared with non-malignant cell lines4

Breast CancerHigh/Marker of poor prognosis; shows positive correlation with stage & grade11

Pancreatic CancerPeritumoral fibroblast expression of SPARC a poor prognostic factor5

Bladder CancerHigh/Marker of poor prognosis12

Cervical CarcinomaHigh/Marker of poor prognosis13

Hepatocellular CarcinomaOverexpression by stromal myofibroblasts correlates well with angiogenesis & tumor progression6

MelanomaHigh/Marker of poor prognosis14

Prostate CarcinomaHigh levels of SPARC mRNA & protein as a marker of metastatic foci7

sparc carcinoma mammario prognosi
SPARC, carcinoma mammario, prognosi

Breast Cancer Samples= 120

Normal Breast Tissue= 32

Overall Survival

Nottingham Prognostic Index

& SPARC expression

Watkins G, et al. Prostaglandins, Leukotiens, Essential Fatty Acids. 2005; 72:267-72

sparc e nab paclitaxel sono presenti nelle stesse cellule nel microambiente tumorale
SPARC e NAB-paclitaxel sono presenti nelle stesse cellule nel microambiente tumorale

L’albumina si accumula nei tumori2

L’accumulo di albumina nei tumori può essere mediato da SPARC1,2

SPARC mostra un’alta affinità per l’albumina3

Nei modelli tumorali, la colorazione per albumina e SPARC mostra la stessa distribuzione1

Albumina

SPARC

Sono in corso studi sull’importanza funzionale di SPARC rispetto a NAB-paclitaxel.

1. Trieu et al. SKCC. 2007 [Abstract 53].

2. Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3):171-183.

3. Sage et al. J Biol Chem. 1994;259(6):3993-4007.

SPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine.

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Aggiornamento RCP

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Vecchia versione

E’stato differenziato il nome del principio attivo!!!

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slide25

Aggiornamento RCP

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Proprio per il fatto che sono due farmaci diversi, che uno non vale l’altro, è stato ribadito ANCHE nel paragrafo 4.2 che NON DEVE ESSERE SOSTITUITO con altri taxani

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slide26

Aggiornamento RCP

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E’ stato esplicitato che non ci sono rilevanti tossicità, e quindi controindicazioni, nella popolazione anziana!!!

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