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LES ANTICOAGULANTS. UE 2.11.S1: pharmacologie et thérapeutique S.FIEVET. RAPPELS PHYSIOLOGIQUES. Hémostase: -Mécanismes qui facilitent la coagulation donc qui limitent les pertes sanguines lors d’une brèche vasculaire

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les anticoagulants

LES ANTICOAGULANTS

UE 2.11.S1: pharmacologie et thérapeutique

S.FIEVET

rappels physiologiques
RAPPELS PHYSIOLOGIQUES
  • Hémostase:

-Mécanismes qui facilitent la coagulation donc qui limitent les pertes sanguines lors d’une brèche vasculaire

-Mécanismes qui inhibent la coagulation donc qui évitent les phénomènes de thrombose intravasculaire

-régit par 3 mécanismes:

1.vasculaire

2.plaquettaire

3.plasmatique

m canismes vasculaires
Mécanismes vasculaires

-Brèche vasculaire induisant une vasoconstriction locale des fibres musculaires lisses du vaisseau (diminution du débit sanguin)

-mécanismes insuffisants pour empêcher le saignement

m canismes plaquettaires
Mécanismes plaquettaires

-Pour colmater la brèche vasculaire, 3phénomènes agissent en synergie:

1.adhésion plaquettaire

2.agrégation plaquettaire

3.sécrétion plaquettaire

m canismes plasmatiques
Mécanismes plasmatiques

Mise en jeu de nombreux facteurs, la plupart synthétisés par le foie aboutissant à la formation d’un caillot de FIBRINE

Cf schéma: cascade d’activation des facteurs

Facteur ayant besoin de vitamines K pour être synthétisés:

Facteur II=prothrombine

Facteur VII=proconvertine

Facteur IX=facteur antihémophilique B

Facteur X=facteur Stuart

r gulation de l h mostase
Régulation de l’hémostase
  • Par des inhibiteurs physiologiques:

ANTITHROMBINE III ( inhibe les facteurs IX,X,XI)

  • Par inhibition de la fibrinolyse (phénomène permettant la destruction de fibrine par la PLASMINE n’existant dans le sang sous forme d’un précurseur inactif le PLASMINOGENE)
  • L’hémostase est un équilibre instable entre les systèmes activateurs de la coagulation (thromboses) et les systèmes inhibiteurs de la coagulation (hémorragies)
medicaments des troubles de l hemostase
MEDICAMENTS DES TROUBLES DE L’HEMOSTASE
  • ANTITHROMBOTIQUES

1.ANTICOAGULANTS

        • ANTICOAGULANTS INJECTABLES
        • ANTICOAGULANTS ORAUX

2.ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES

3.THROMBOLYTIQUES

anticoagulants injectables
ANTICOAGULANTS INJECTABLES

A.HEPARINE DE HAUT POIDS MOLECULAIRE

Substance naturelle d’origine animale détruite par les enzymes digestives

Son administration ne peut être faite qu’en IV ou SC

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Propriétés et mécanisme d’action:

L’héparine se lie à l’antithrombine III ce qui permet d’accentuer l’action d’inhibition de l’antithrombine III sur les Facteurs IX , X et XI de la coagulation

Donc action d’inhibition de la thrombine activée et inhibition de la formation de thrombine par l’action effectuée sur le facteur X

=effet anticoagulant(inhibition de la thrombine activée) +effet antithrombotique(inhibition de la formation de thrombine)

administration en iv
Administration en IV
  • Héparine sodique, héparine Choay

a.Indications

      • Traitement curatif:

-thromboses veineuse profondes et embolie pulmonaire

-infarctus du myocarde et angor instable

-Embolies artérielles extra cérébrales

-certains cas de coagulopathie(CIVD)

slide12

Traitement préventif

-accidents thromboemboliques artériels en cas de cardiopathie emboligène, de thérapeutique endovasculaire et de chirurgie vasculaire artérielle

-dans les circuits de circulation extra-corporelle et d’épuration extra-rénale

slide13

b.posologies

-Traitement préventif et curatif de la thrombose artérielle; traitement curatif de la thrombose veineuse:

Bolus IVD de 50UI/kg puis perf de 500UI/kg/j

administration en sc
Administration en SC
  • Héparine calcique, calciparine

a.indications

        • Traitement curatif

-thromboses veineuses profondes et embolie pulmonaire

-IDM et angor instable en phase aigûe

-embolies artérielles extra-cérébrales

slide15

Traitement préventif

-accidents thromboemboliques veineux en milieu chirurgical et chez les patients alités

b. posologies

-traitement curatif de la thrombose artérielle et veineuse:

500 UI/KG/J en 2 OU 3 injections SC

-traitement préventif de la thrombose veineuse:

5000 UI en 1 injection SC 2heures avant l’intervention puis 5000 UI toutes les 12heures (8heures si risque élevé) pendant 10 jours

b h parine de bas poids mol culaire hbpm
B. Héparine de bas poids moléculaire (HBPM)
  • Propriétés et mécanisme d’action:

HBPM se lie à l’antithrombine III mais pas à la thrombine activée

Donc pas d’inhibition de la thrombine activée et inhibition possible du facteur X

=effet antithrombotique uniquement

slide17

Lovenox=enoxaparine

  • Fraxiparine/fraxodi=nadroparine
  • Fragmine=daltéparine
  • Innohep=tinzaparine

inhibiteur sélectif du facteur Xa:

  • Arixtra=fondaparinux
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a.Indications et posologies

1)traitement préventif de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie:

toutes les HBPM sauf fraxodi

-risque modéré

1injection SC , 2 à 4 h avant l’acte chirurgical puis quotidienne (pdt 10jrs)

Lovenox 2000UI/j (0,2ml)

Fragmine 2500UI/j (0,2 ml)

Fraxiparine 2850UI/j (0,25ml)

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-risque fort

1 injection Sc la veille de l’intervention puis quotidienne

Lovenox 4000UI/j (0,4ml)pdt 10jrs en chirurgie générale ou 4 à 5 semaines en chirurgie orthopédique de hanche*

Fragmine 5000UI/j (0,4 ml) *idem

Innohep 3500 à 4500 UI/j(0,35 à 0,45ml)*idem

Fraxiparine 38UI/KG/j en SC jusqu’au 3eme jour puis 57UI/KG/j à partir du 4eme jour post-opératoire (0,4 à 0,6ml)

Arixtra 2,5mg/j indication spécifique

slide20

Arixtra: indiquée dans la prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur ou chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thromboemboliques tels que chez les patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer (au moins 5 à 9 jours post-interventions); chirurgie pour fracture de hanche (au moins 29 à 33 jours)

slide21

2)Traitement prophylactique des thromboses veineuses profondes chez les patients alités en milieu médical, pour une affection médicale aigüe

Lovenox 4000UI/j

Fragmine 5000UI/j

Arixtra 2,5mg/j

1injection SC quotidienne durant 6 à 14 jours

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3)Traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées avec ou sans embolie pulmonaire

1injection SC quotidienne:

Fraxodi 171UI/kg/j

Innohep 175 UI/kg/j

Arixtra 5mg/j si < 50kg; 7,5mg/j si entre 50 et 100kg; 100mg si >100kg durée 5jrs

2injections SC quotidiennes(toutes les 12h):

Fragmine 100 UI/kg par injection

Fraxiparine 85UI/kg par injection

Lovenox 100UI/kg par injection

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4)Traitement curatif de l’angor instable et de l’IDM à la phase aigüe en association avec de l’aspirine(=thrombose artérielle)

2 injections SC quotidiennes (toutes les 12h)

Fragmine 120 UI/Kg par injection durée 6jrs

Fraxiparine 85UI/kg par injection durée 6jrs

Lovenox 100UI/kg par injection durée 2 à 8 jrs

1 injection SC par jour

Arixtra 2,5mg durée 8jrs

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5) Traitement de l’IDM aigu en association à un traitement thrombolytique chez des patients éligibles ou non à une angioplastie coronaire secondaire

Lovenox: bolus IV de 3000UI suivi d’une injection SC de 100 UI/kg dans les 15 minutes puis toutes les 12h en SC durée max 8 jrs

Arixtra 2,5mg une fois par jour en IV pour la 1ere dose et en SC les doses suivantes durée max 8 jrs

slide25

6)Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle en hémodialyse

Lovenox 50 à 100 UI/kg dans la ligne artérielle du circuit

Fraxiparine 65UI/kg dans la ligne artérielle du circuit

Fragmine 30 à 35 UI/Kg en IV directe puis 10 à 15 UI/kg/h en perf IV continue

Innohep 4500UI dans la ligne artérielle du circuit

c effets indesirables
C.EFFETS INDESIRABLES
  • TIH=thrombopénies induites par l’héparine

Très rare avec HBPM mais beaucoup plus fréquente avec HHPM (formation de micro agrégats plaquettaires induit par un mécanisme immun)

thrombopénies précoces(TIH 1): fréquentes, modérées et bénignes survenant entre J2 et J5 avec une chute des plaquettes (100 000/mm3)

thrombopénies tardives (TIH 2) : entre j7 et J15, immunoallergique, plus rares, potentiellement graves (thromboses veineuses ou artérielles)chute des plaquettes < 60 000/mm3

Si antécédents de trombopénie= CI HBPM et HHPM, prescription d’ORGARAN

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Hémorragies

Facteurs favorisants: âge, association à d’autres médicaments modifiant l’hémostase(antiagrégant plaquettaire=aspirine, AVK, AINS), insuffisance hépatique ou rénale, hypersensibilité individuelle

Conséquences: restaurer la masse sanguine par transfusion sanguine, et neutraliser l’effet anti coagulant par le sulfate de protamine

d surveillance
D.SURVEILLANCE

1)Surveillance des traitements par HBPM

-plaquettaire:

Avant traitement ou au plus tard dans les 24h après instauration, puis à J5, puis 2fois par semaine pdt 21 jrs, puis 1 fois par semaine

-activité anti-Xa: ne concerne que le traitement curatif

= contrôle de l’activité anticoagulante

À J2 entre la 3eme et 4eme h après l’injection pour connaitre la sensibilité individuelle en cas d’inefficacité clinique , d’hémorragie ou d’IR

Valeur cible: 0,5 et 1 UI anti-Xa/ml

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2) Surveillance des HHPM

-NFS-plaquettes à J0 J5 puis 2 fois par semaine pdt 3 semaines

-surveillance TCA

Efficacité de l’héparinothérapie considérée satisfaisante quand le TCA du malade est compris entre 1,5 et 3 fois celui du témoin

En IV: à H6 puis tous les jrs au moins 4 à 6 h après modif de dose(cible: TCA malade/témoin entre 2 et 3)

En SC: Tt preventif (cible entre 1,2 et 1,3)

Tt curatif: 4 h après 1ere injection si 3injection /j ou 6h si 2injections /j puis tous les 3-4j(cible entre 1,5 et 3)

anticoagulants oraux
ANTICOAGULANTS ORAUX
  • Inhibiteurs directs de la thrombine

PRADAXA= dabigatranetexilate

indications:

Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou

slide31

Mécanisme d’action

Inhibiteur direct de la thrombine (facteur IIa), de la thrombine liée à la fibrine et de l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine

Posologie

J0=jour intervention: 1 gélule 110mg, 1 à 4 h après la fin de l’intervention chirurgicale puis 220mg en 1 seule prise

Durant 10 jrs pour prothèse totale de genou

Durant 28 à 35 jrs pour prothèse totale de hanche

slide32

Effets indésirables

Risque hémorragique

Contre indications

Saignements évolutifs cliniquement significatifs

Lésion organique susceptible de saigner(ulcère)

Altération de l’hémostase

Insuffisance rénale sévère

Insuffisance hépatique

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Surveillance

Pas de surveillance biologique spécifique

Survenue de saignements

Surdosage

Pas d’antidote mais dialysable

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Inhibiteur de la vitamine K=AVK

Indications:

Prévention de la maladie thromboembolique

-tt des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires en relais de l’héparinothérapie INR 2-3

-prévention secondaire de la maladie thromboembolique récidivante INR 3-4

-prévention primaire des thrombose veineuses INR 2-3

slide35

Mécanisme d’action:

Les AVK inhibent au niveau hépatique, la synthèse des facteurs de la coagulation vitamines k dépendants qui sont les facteurs II,VII, IX et X

slide36

Posologie:

Selon l’INR

tt long : 3mois après thrombose veineuse

6 mois après embolie pulmonaire

12 mois lors de récidive et à vie si plusieurs récidives

Effets indésirables:

Effets hémorragiques: hématomes

Effets non hémorragiques: troubles digestifs, réactions cutanées

slide37

Contre indications

Association à des antiagrégants plaquettaires =risque hémorragique

Grossesse

Allaitement sauf coumadine

Surveillance biologique:

INR, contrôle tous les jours au moment du relais entre l’héparine et les AVK puis tous les 2 jours jusqu’à obtention de l’équilibre thérapeutique

Puis tous les 15 jours et 1 fois par mois

slide38

Complications surdosage:

Injection IV vitamine K mais problème délai d’action

PPSB= facteurs déficitaires permettant de rétablir un taux suffisant des facteurs II, VII, IX et X

slide39

molécules:

  • Coumariniques

Warfarine =coumadine 2 , 5mg

Acénocoumarol=minisintron 1mg, sintron 4mg

2) Dérivés de l’indanedione

Fluindione= préviscan 75mg

antiagregants plaquettaires
ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES
  • Ce sont des médicaments empêchant les plaquettes de se fixer sur les parois et sur les surfaces étrangères
  • Sont indiqués en prévention secondaire après un accident vasculaire
  • aspirine= Kardégic 75, 160, 300mg
  • Ticlid 250mg
  • Plavix
  • effient
fibrinolytiques
FIBRINOLYTIQUES
  • Activateur tissulaire du plasminogène agissant en transformant le plasminogène inactif en plasmine active qui détruit la fibrine et dissout les caillots
  • Ex actilyse