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Tocilizumab : un large programme de développement dans la PR

L'étude TOWARD : T ocilizumab in c O mbination W ith traditional DM ARD therapy (tocilizumab en association avec un traitement traditionnel par DMARD). Tocilizumab : un large programme de développement dans la PR. Etude dose répétée ascendante Etude dose réponse

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Tocilizumab : un large programme de développement dans la PR

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Presentation Transcript

  1. L'étude TOWARD : Tocilizumab in cOmbination With traditional DMARD therapy(tocilizumab en association avec un traitement traditionnel par DMARD)

  2. Tocilizumab : un large programme de développement dans la PR Etude dose répétée ascendante Etude dose réponse Monothérapie CHARISMA – étude dose réponse Monothérapie et association avec MTX SAMURAÏ DMARD’s IR Lésions 52 semaines AMBITION MONOTHERAPIE PR PRECOCE OPTION MTX IR RADIATE anti-TNF IR SATORI MTX IR S&S 24 semaines LITHE MTX IR JAPON INTERNATIONAL (Hors Japon) Phase II Phase III TOWARD DMARD’s IR

  3. TOWARD : population de l’étude • Etude contrôlée, randomisée, en double aveugle • Tocilizumab plus traitement de fond (DMARD) versus placebo + DMARD • Patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à sévère avec une réponse inadéquate à au moins un DMARD • Les patients pouvaient avoir été traités auparavant par des anti-TNF à la condition de ne pas avoir eu d’échec primaire ou secondaire à ce traitement

  4. TOWARD : objectifs de l'étude • Evaluer l'efficacité et la tolérance du tocilizumab versus placebo, en association au traitement en cours stable, sur la réduction des signes et symptômes de la PR • Critère principal d'évaluation : réponse ACR20 à la semaine 24 • Critères secondaires d'évaluation : • Réponses ACR50 et ACR70 • Variation du DAS28, proportion de rémissions DAS28 et critères de réponse EULAR • Autres (HAQ, FACIT-Fatigue et SF-36) • Tolérance : • Evénements indésirables • Evaluations biologiques

  5. TOWARD : schéma de l'étude (1) • Tocilizumab ou placebo (6 perfusions) avec DMARD’s à dose stable • Au total, 1 220 patients randomisés • Les patients sortis prématurément de l'étude et les patients inclus dans une phase de traitement de secours (après la semaine 16) ont été classés comme non-répondeurs pour les analyses selon les critères de réponse ACR et EULAR

  6. TOWARD : schéma de l'étude (2) Sélection Randomisation Période de traitement Critère principal de jugement Perfusions TCZ 8 mg/kg + DMARD Placebo + DMARD 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Semaine Traitement de secours Critère principal de jugement : réponse ACR20 à la semaine 24

  7. TOWARD : principaux critères d'inclusion • Patients ayant reçu  1 DMARD parmi les suivants : méthotrexate, chloroquine, hydroxychloroquine, sels d'or par voie parentérale, sulfasalazine, azathioprine, léflunomide, à une dose pré-inclusion stable depuis au moins 8 semaines avant l’inclusion • Tous les autres traitements de la PR stables • Nombre d'articulations gonflées (NAG)  6 (sur 66) et nombre d'articulations douloureuses (NAD)  8 (sur 68) lors de la visite de sélection/initiale • Elévation des marqueurs de la phase aiguë : • Protéine C réactive (CRP)  1,0 mg/dl ou • Vitesse de sédimentation (VS)  28 mm/h

  8. TOWARD : présentation des populations d'analyse *Deux patients randomisés dans le groupe placebo + DMARD ont reçu le TCZ + DMARD †Trois patients randomisés dans le groupe TCZ + DMARD ont reçu le placebo + ARMM

  9. TOWARD : données démographiques initiales et traitements antérieurs de la PR (population ITT)

  10. TOWARD : DMARD’s à l’inclusion (population de tolérance)

  11. TOWARD : caractéristiques initiales de la maladie (population ITT)

  12. 1 220 patients inclus 415 randomisés sous placebo + DMARD 805 randomisés sousTCZ 8 mg/kg + DMARD 2 n'ont reçu aucun médicament de l'étude 1 n'a reçu aucun médicament de l'étude 43 sortis 53 sortis 45 sous traitement de secours TOWARD : flux des patients 19 sous traitement de secours 370 (89 %) ont terminé l'étude 751 (93 %) ont terminé l'étude

  13. TOWARD : amélioration significative des scores ACR avec le tocilizumab (population ITT) TCZ 8 mg/kg + DMARD Placebo + DMARD p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 70 60,8 % 60 50 37,6 % 40 Patients (%) 30 24,5 % 20,5 % 20 9,0 % 10 2,9 % 0 ACR20 ACR50 ACR70

  14. TOWARD : réponse ACR20 rapide et prolongée avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 70 60 50 40 Patients (%) 30 20 4 8 24 0 12 16 20 10 0 Temps (semaines)

  15. TOWARD : amélioration rapide et prolongée du DAS28 avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 7 6 DAS28 moyen 5 4 24 0 4 8 12 16 20 3 Temps (semaines)

  16. TOWARD : amélioration significative du DAS28 à 24 semaines avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 0.0 –0,5 –1,0 –1,11 –1,5 Variation moyenne du DAS28 –2,0 –2,5 –3,0 –3,14 –3,5 p < 0,0001

  17. TOWARD : augmentation significative de la rémission DAS28 à 24 semaines (population ITT) p < 0,0001 35 30,2 % 30 25 20 Patients (%) 15 10 5 3,4 % 0 Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD

  18. TOWARD : réponse clinique significative selon les critères de réponse EULAR à 24 semaines (population ITT) TCZ 8 mg/kg + DMARD Placebo + DMARD p < 0,0001 90 80 % 80 70 60 50 Patients (%) 38 % 40 30 20 10 0 Pas deréponse Réponsebonne/modérée

  19. TOWARD : amélioration rapide de l'activité de la maladie selon les critères de réponse EULAR (population ITT) • ~2/3 patients ont obtenu une réponse bonne/modérée dès la 2ème semaine de traitement par tocilizumab Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 90 80 70 60 50 Patients (%) 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines)

  20. TOWARD : amélioration rapide et prolongée du nombre moyen d’articulations gonflées avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 25 20 NAG moyen (sur 66 articulations) 15 10 5 0 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines)

  21. TOWARD : amélioration rapide et prolongée du nombre moyen d’articulations douloureuses avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 35 30 25 20 NAD moyen (sur 68 articulations) 15 10 5 0 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines)

  22. TOWARD : le tocilizumab induit une normalisation rapide du taux de CRP (population ITT) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 3,0 2,5 2,0 Taux moyen de CRP (mg/dl) 1,5 1,0 0,5 0,0 0 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines)

  23. TOWARD : le tocilizumab peut supprimer l'anémie chronique (population ITT) • Le traitement par le tocilizumab régule à la baisse la production hépatique d'hepcidine, conduisant à une amélioration hautement significative du taux d'hémoglobine Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 16 16 15 15 Taux initial < 13 x103 mg/dl* 14 14 Hémoglobine (x 103 mg/dl) 13 13 Taux initial  13 x 103 mg/dl* 12 12 11 11 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines) Temps (semaines) * Taux seuil d'hémoglobine correspondant à laLIN utilisé pour l'analyse

  24. TOWARD : amélioration significative de la fatigue avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 9 8 7 6 DMCI = 4,0 Variation du score FACIT-Fatigue 5 4 3 2 1 0 0 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines) DMCI = différence minimale cliniquement importante

  25. TOWARD : amélioration rapide et prolongée du score HAQ avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 0 4 8 12 16 20 24 0 –0,1 –0,2 DMCI = –0,22 –0,3 Variation moyenne du score HAQ –0,4 –0,5 –0,6 DMCI = différence minimale cliniquement importante

  26. TOWARD : améliorations cohérentes de tous les domaines de l’échelle SF-36 avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 14 12 10 8 Variation à la semaine 24 par rapport à l’inclusion DMCI = 2,5–5,0 6 4 2 0 PF PR BP GH V SF ER MH PCS MCS DMCI = différence minimale cliniquement importante

  27. TOWARD : bénéfice clinique significatif avec le traitement par le tocilizumab • Réponses ACR20, ACR50 et ACR70 cliniquement significatives • Une proportion élevée de patients a obtenu une rémission DAS • L'analyse des critères de réponse EULAR a révélé des réponses cliniques significativement meilleures sous TCZ + DMARD versus DMARD • Le taux de CRP a rapidement été normalisé par le tocilizumab • L'amélioration du taux d'hémoglobine manifeste dès la semaine 2 s'est maintenue tout au long de l'étude • Des améliorations significatives des scores suivants ont également été observées : • Score FACIT-Fatigue • Score SF-36 • Score HAQ

  28. TOWARD : événements indésirables (EI) (population de tolérance)

  29. TOWARD : faible incidence d'événements indésirables graves (EIG) avec le tocilizumab (population de tolérance)

  30. TOWARD : infections graves(population de tolérance)

  31. TOWARD : événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement (population de tolérance)

  32. TOWARD : événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement, suite (population de tolérance)

  33. Profil lipidique anormal avant le développement de la PR Les patients qui développent une PR ont des taux de cholestérol élevés avant l'apparition de la maladie1 Les taux de cholestérol sont diminués dans les pathologies inflammatoires chroniques telles que la PR2 La résolution de l'inflammation révèle donc la dyslipidémie sous-jacente De ce fait, les taux de cholestérol sont systématiquement augmentés après traitement efficace par un agent anti-cytokinique3,4 1. Van Helm VP et coll. Ann Rheum Dis. 2007; 66:184-188 ; 2. KhovidhunkitW et coll. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196 ; 3. Allonore Y et coll. Clin Chim Acta 2006; 365:143–148 ;4. Seriolo B et coll. Ann N Y Acad Sci 2006; 1069:414–419.

  34. TOWARD : la résolution de l'inflammation révèle les taux élevés de lipides (population de tolérance) CT = cholestérol total

  35. Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD TOWARD : index athérogènes en grande partie inchangés avec le tocilizumab (population de tolérance) CT/HDL apoB/apoA 6 1,0 LSN = 5,0 0,9 5 0,8 oo 0,7 4 0,6 LSN = 0,5 3 0,5 Rapport athérogène moyen Rapport athérogène moyen 0,4 2 0,3 0,2 1 0,1 0 0,0 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines) Temps (semaines) LSN = limite supérieure de la normale

  36. TOWARD : augmentation modeste des index athérogènes chez certains patients (population de tolérance) Aucun symptôme clinique n'a été associé aux modifications lipidiques *n = 414 ; †n = 802

  37. TOWARD : élévation transitoire du taux d'ALAT chez certains patients (population de tolérance) Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD 60 LSN = 55 U/l 50 40 30 Taux moyen d'ALAT (U/l) 20 20 0 0 0 0 0 0 4 4 8 8 12 12 16 16 20 20 24 Temps (semaines) Aucun signe ou symptôme clinique d'atteinte hépatique n'a été associé aux élévations du taux d'ALAT

  38. TOWARD : élévation transitoire du taux d'ALAT chez certains patients (population de tolérance) La majorité des cas d'élévation du taux d'ALAT à> 3 x LSN ont été des cas isolés qui se sont normalisés lors de la poursuite du traitement

  39. Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD TOWARD : réduction transitoire du nombre de neutrophiles (population de tolérance) 8 LSN = 7,7 x 109/l 7 6 5 4 Nombre moyen de neutrophiles (109/l) 3 2 LIN = 1,8 x 109/l 1 0 0 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines) Il n'y a eu aucune association entre un nombre faible de neutrophiles et la survenue d'EI LSN = limite supérieure de la normale ; LIN = limite inférieure de la normale

  40. TOWARD : réduction transitoire du nombre de neutrophiles (population de tolérance) Il n'y a eu aucune association entre un nombre faible de neutrophiles et la survenue d'EI

  41. TOWARD : le traitement par le tocilizumab a été généralement bien toléré • Faible incidence d'événements indésirables graves (6,7 %) • Faible taux de sorties de l'étude en raison d'événements indésirables (3,9 %) • Incidence d'infections graves et d'événements indésirables GI plus élevée avec 8 mg/kg de TCZ + DMARD qu'avec le placebo + DMARD • Les modifications lipidiques observées avec le tocilizumab sont cohérentes avec celles observées avec d'autres anti-cytokiniques dans la PR • Le rapport des taux moyens de CT/HDL est resté < LSN pendant toute la période d'étude • La majorité des patients (~60 % dans les deux groupes de traitement) n'a présenté aucune modification du rapport CT/HDL • Elévation transitoire du taux d'ALAT – aucun cas d'hépatite clinique ou d'insuffisance hépatique • Neutropénie transitoire de bas grade – aucun symptôme clinique associé

  42. TOWARD : le tocilizumab plus DMARD procure une diminution cliniquement importante de l'activité de la maladie Les patients traités par le tocilizumab ont eu significativement plus de chance d’atteindre une réponse ≥ ACR50 ou une rémission DAS28 Amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative des critères subjectifs cotés par le patient Apparition du bénéfice du traitement par le tocilizumab dès la 2ème semaine de traitement Les améliorations observées indiquent que le tocilizumab est sûr et efficace en association avec un traitement par l'un des DMARD non biologiques couramment prescrits ou à la suite d'un tel traitement

  43. Tocilizumab : amélioration significative de la réponse ACR, EULAR et DAS28 à 24 semaines ACR 20 (critère principal) : 60,8% TCZ 8 mg/kg + DMARDs versus 24,5% DMARDs (p<0,0001) Patients traités par MTX : 75,8% groupe TCZ 8 mg/kg + DMARDs et 73,9% DMARDs TOWARD DMARD’s IR POPULATION ITT Réponse modérée à bonne Faible activité de la maladie Rémission Patients (%) TCZ 8 mg/kg + DMARDs (n=803) DMARDs (n=413) • EULAR • DAS 28  3,2 • DAS 28  2,6 * p < 0,0001 ; **p<0,05 Data on file, Roche

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