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LEUCEMIA EN EL SÍNDROME DE DOWN GENÉTICA Y PATOGENIA

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LEUCEMIA EN EL SÍNDROME DE DOWN GENÉTICA Y PATOGENIA - PowerPoint PPT Presentation


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LEUCEMIA EN EL SÍNDROME DE DOWN GENÉTICA Y PATOGENIA. Encarna Bureo Servicio de Hematología. LEUCEMIA EN EL SÍNDROME DE DOWN. INCIDENCIA 1-2% RIESGO * Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA): 20 veces >

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LEUCEMIA EN EL SÍNDROME DE DOWN

GENÉTICA Y PATOGENIA

Encarna Bureo

Servicio de Hematología

leucemia en el s ndrome de down
LEUCEMIA EN EL SÍNDROME DE DOWN

INCIDENCIA1-2%

RIESGO

* Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA): 20 veces >

no- S. Down

*Leucemia Megacarioblástica (LMA-M7) 500 veces >

slide3

Leucemia Transitoria (LT) /

Trastorno Mieloproliferativo Transitorio (TMT)

Recién Nacidos

Síndrome Down

10%

Proliferación células blásticas (SP)

Cuadro clínico variable

Remisión espontanea

30%

Leucemia megacarioblástica (LMA-M7)

(antes de los 4 años)

Síndrome mielodisplásico

slide5

PATOGENIA

LMA-M7

LT/TMT

Mutaciones somáticas

GATA1

slide9

1)¿Quéfactordel Síndrome Down favorece la mutación GATA1?

¿Qué papel desempeña la trisomía 21?

2)

a) ¿Porqué la LT/TMT unas veces remite y otras evoluciona

a leucemia megacarioblástica (LMA-M7)?

b) Si en ambos procesos se observan mutaciones del GATA1,

¿Qué factor los diferencia?

3)Toda mutación del GATA1 en RN-SD predice una LMA-M7?

slide11

GATA1s

CROMOSOMA 21

+

Trisomía 21

Sobreexpresión génica

RUN

RUNX1/AML1

ETS2

APP

ERG3

BACG1

LEUCEMIA

slide12

GATA1

Nature Genetics 2006

slide13

1)¿Quéfactordel Síndrome Down favorece la mutación GATA1?

¿Qué papel desempeña la trisomía 21?

2)

a) ¿Porqué la LT/TMT unas veces remite y otras evoluciona

a leucemia megacarioblástica (LMA-M7)?

b) Si en ambos procesos se observan mutaciones del GATA1,

¿Qué factor los diferencia?

3)Toda mutación del GATA1 en RN-SD predice una LMA-M7?

slide14

Leucemia transitoria (LT/TMT)

¿Porqué remite?

a)

Trastorno de la hematopoyesis fetal a nivel hepático

Disminución fisiológica prenatal: apoptosis, diferenciación

Desaparición del clon leucémico en el periodo neonatal

slide15

Leucemia transitoria vs LMA-M7

¿Qué los diferencia?

b)

  • LT/TMT
  • >MYCN
    • LMA-M7
    • > gen CDKN2C
  • Expresión Ag. PRAME

Nizetic 2004

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1)¿Quéfactordel Síndrome Down favorece la mutación GATA1?

¿Qué papel desempeña la trisomía 21?

2)

a) ¿Porqué la LT/TMT unas veces remite y otras evoluciona

a leucemia megacarioblástica (LMA-M7)?

b) Si en ambos procesos se observan mutaciones del GATA1,

¿Qué factor los diferencia?

3)Toda mutación del GATA1 en RN-SD predice una LMA-M7?

slide17

La respuesta se desconoce

Estudios prospectivos:

- Análisis sistemático de la sangre periférica de todos

los recién nacidos con S. Down

- Seguimiento de la evolución clínica y analítica

slide18

LEUCEMIA MEGACARIOBLÁSTICA – SÍNDROME DE DOWN

Tres condiciones :

1ª Trisomía 21

2ª Mutación del gen GATA1

3ª Eventos genéticos y epigenéticos nuevos

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Alteraciones citogenéticas en Leucemias S. Down

215 pacientes con LLA-SD

189 pacientes con LMA-SD

(1992-2005)

E Forestier. Hematologica Nov. 2007

slide20

LLA

LLA- S. Down

  • Hiperdiploidía
  • t(12;21)
  • t(1;19)
  • t(4;11)
  • t(9;22)

Hiperdiploidía (11%)

t(12;21) (10%)

t(8;14)(q11;q32)

+ X

del(9p)

slide21

LMA-M7

S. DOWN

LMA

11q23/MLL

t(8;21)

inv(16)

t(15;17)

t(1;22) [M7]

dup(1q)

del(7q)

+8

del(16q)

+21

slide22

LMA-M7 y Síndrome de Down

Gran paradoja:

Mayor riesgo de padecer leucemia

y

Mayor sensibilidad a la quimioterapia

Y Ravindranath. JCO 2003

slide23

Factores genéticos y pronóstico

en la leucemia del Síndrome de Down

LMA-M7

  • Pronóstico excelenteen SD (SLE: 80-100%)
  • vs
  • Pronóstico sensiblemente peor en no-SD (SLE:40%)

Diferencias biológicas entre ambos grupos

slide24

Células leucémicas

( LMA-M7-S. Down )

Elevada sensibilidad:

- ARA-C

- otras drogas

Niveles altos de U-ara-C

(uridina arabinosido)

CBS (21q22.3)

SOD1

Taub 2006

slide25

Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA-SD)

  • Pronóstico sensiblemente peor vs LLA no-SD
  • - No > sensibilidad al ARA-C o la DNR
  • - Mayor mielotoxicidad al metotrexato
  • - No hiperdiploidía (niveles de MTX intracelular).
slide26

Conclusión

La patogenia de la leucemia en el Síndrome de Down, ha generado un gran interés entre clínicos e investigadores.

Esta leucemia es un modelo único para estudiar la

asociación entre la biología y la respuesta al tratamiento.