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LEUCEMIA EN EL SÍNDROME DE DOWN GENÉTICA Y PATOGENIA

LEUCEMIA EN EL SÍNDROME DE DOWN GENÉTICA Y PATOGENIA. Encarna Bureo Servicio de Hematología. LEUCEMIA EN EL SÍNDROME DE DOWN. INCIDENCIA 1-2% RIESGO * Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA): 20 veces >

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LEUCEMIA EN EL SÍNDROME DE DOWN GENÉTICA Y PATOGENIA

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Presentation Transcript

  1. LEUCEMIA EN EL SÍNDROME DE DOWN GENÉTICA Y PATOGENIA Encarna Bureo Servicio de Hematología

  2. LEUCEMIA EN EL SÍNDROME DE DOWN INCIDENCIA1-2% RIESGO * Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA): 20 veces > no- S. Down *Leucemia Megacarioblástica (LMA-M7) 500 veces >

  3. Leucemia Transitoria (LT) / Trastorno Mieloproliferativo Transitorio (TMT) Recién Nacidos Síndrome Down 10% Proliferación células blásticas (SP) Cuadro clínico variable Remisión espontanea 30% Leucemia megacarioblástica (LMA-M7) (antes de los 4 años) Síndrome mielodisplásico

  4. PATOGENIA LMA-M7 LT/TMT Mutaciones somáticas GATA1

  5. GATA1 (47kDa) GATA1s (40kDa)

  6. Otros eventos genéticos y epigenéticos

  7. 1)¿Quéfactordel Síndrome Down favorece la mutación GATA1? ¿Qué papel desempeña la trisomía 21? 2) a) ¿Porqué la LT/TMT unas veces remite y otras evoluciona a leucemia megacarioblástica (LMA-M7)? b) Si en ambos procesos se observan mutaciones del GATA1, ¿Qué factor los diferencia? 3)Toda mutación del GATA1 en RN-SD predice una LMA-M7?

  8. GATA1s CROMOSOMA 21 + Trisomía 21 Sobreexpresión génica RUN RUNX1/AML1 ETS2 APP ERG3 BACG1 LEUCEMIA

  9. GATA1 Nature Genetics 2006

  10. 1)¿Quéfactordel Síndrome Down favorece la mutación GATA1? ¿Qué papel desempeña la trisomía 21? 2) a) ¿Porqué la LT/TMT unas veces remite y otras evoluciona a leucemia megacarioblástica (LMA-M7)? b) Si en ambos procesos se observan mutaciones del GATA1, ¿Qué factor los diferencia? 3)Toda mutación del GATA1 en RN-SD predice una LMA-M7?

  11. Leucemia transitoria (LT/TMT) ¿Porqué remite? a) Trastorno de la hematopoyesis fetal a nivel hepático Disminución fisiológica prenatal: apoptosis, diferenciación Desaparición del clon leucémico en el periodo neonatal

  12. Leucemia transitoria vs LMA-M7 ¿Qué los diferencia? b) • LT/TMT • >MYCN • LMA-M7 • > gen CDKN2C • Expresión Ag. PRAME Nizetic 2004

  13. 1)¿Quéfactordel Síndrome Down favorece la mutación GATA1? ¿Qué papel desempeña la trisomía 21? 2) a) ¿Porqué la LT/TMT unas veces remite y otras evoluciona a leucemia megacarioblástica (LMA-M7)? b) Si en ambos procesos se observan mutaciones del GATA1, ¿Qué factor los diferencia? 3)Toda mutación del GATA1 en RN-SD predice una LMA-M7?

  14. La respuesta se desconoce Estudios prospectivos: - Análisis sistemático de la sangre periférica de todos los recién nacidos con S. Down - Seguimiento de la evolución clínica y analítica

  15. LEUCEMIA MEGACARIOBLÁSTICA – SÍNDROME DE DOWN Tres condiciones : 1ª Trisomía 21 2ª Mutación del gen GATA1 3ª Eventos genéticos y epigenéticos nuevos

  16. Alteraciones citogenéticas en Leucemias S. Down 215 pacientes con LLA-SD 189 pacientes con LMA-SD (1992-2005) E Forestier. Hematologica Nov. 2007

  17. LLA LLA- S. Down • Hiperdiploidía • t(12;21) • t(1;19) • t(4;11) • t(9;22) Hiperdiploidía (11%) t(12;21) (10%) t(8;14)(q11;q32) + X del(9p)

  18. LMA-M7 S. DOWN LMA 11q23/MLL t(8;21) inv(16) t(15;17) t(1;22) [M7] dup(1q) del(7q) +8 del(16q) +21

  19. LMA-M7 y Síndrome de Down Gran paradoja: Mayor riesgo de padecer leucemia y Mayor sensibilidad a la quimioterapia Y Ravindranath. JCO 2003

  20. Factores genéticos y pronóstico en la leucemia del Síndrome de Down LMA-M7 • Pronóstico excelenteen SD (SLE: 80-100%) • vs • Pronóstico sensiblemente peor en no-SD (SLE:40%) Diferencias biológicas entre ambos grupos

  21. Células leucémicas ( LMA-M7-S. Down ) Elevada sensibilidad: - ARA-C - otras drogas Niveles altos de U-ara-C (uridina arabinosido) CBS (21q22.3) SOD1 Taub 2006

  22. Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA-SD) • Pronóstico sensiblemente peor vs LLA no-SD • - No > sensibilidad al ARA-C o la DNR • - Mayor mielotoxicidad al metotrexato • - No hiperdiploidía (niveles de MTX intracelular).

  23. Conclusión La patogenia de la leucemia en el Síndrome de Down, ha generado un gran interés entre clínicos e investigadores. Esta leucemia es un modelo único para estudiar la asociación entre la biología y la respuesta al tratamiento.

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