www.studies-obsgyn.nl / protwin

1. PESSARIES IN MULTIPLE PREGNANCY AS A PREVENTION OF PRETERM BIRTH Maud Hegeman Dick Bekedam Ben Willem Mol www.studies-obsgyn.nl/protwin

2. Achtergrond • 1 op 60 zwangerschappen is eenmeerlingzwangerschap (1) • In Nederland bevalt15% van de vrouwen met eenmeerlingzwangerschapvoor AD 34 (1) • 30% van prematuren op een NICU is een kind van eentweelingzwangerschap (2) 1)LVR 2002, LNR 2003 2)Bruinse HW VG. Meerlingen(Multiple Pregnancy).Uitgeverij Elsevier/de Tijdstroom 1997

3. Achtergrond • Tot nu toe geenbehandelingbekend (o.a. bedrust, tocolytica) (3) • Progesteronreduceertvroeggeboortebijeenlingen (4) • Rouse et al (2007) en Norman et al. (2009), RCT: geenreductie met progesteronvroeggeboortebijmeerlingen (5,6) • : resultatenvolgen 3) Creasy RK. Preterm birth prevention:where are we? Am J Obstet Gynecol 1993; 168:1223-30. 4) Meis PJ. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate N Engl J Med. 2003 Jun 12;348(24):2453-5 5) Rouse D A trial of 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate to prevent prematurity in twins N Engl J Med. 2007 Aug 2;357(5):454-6 6) Norman J. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis. Lancet. 2009 Jun 13;373(9680):2000-2

4. Hypothese • Andereoplossingomvroeggeboortebijmeerlingentevoorkomen? • Vitsky 1961: 1e introductie pessarium • Ontworpen om gewicht zwangerschap te verplaatsen 7)Vitsky M. Simple treatment of the incompetent cervical os. Am J Obstet Gynecol1961; 81:1194–1197

5. Achtergrond • Meestgebruikte model: Arabinpessarium • Omvat cervix alseencerclage • 2.000 per jaar in Europaverkocht • Is het profylactischgebruik van eencervicaalpessariumeeneffectiefmiddel in de preventie van vroeggeboorte en neonatalemorbiditeit en mortaliteitresulterenduitvroeggeboortebijmeerlingzwangerschappen

6. Achtergrond NB Geen RCT * Complicatie: n=1, veneuze trombose cervix, weefselverlies, 3 mnd pp Cx lengte 25mm

7. PICO • Randomised Controlled Trial (nietgeblindeerd) • P – Vrouwen met eenmeerlingzwangerschap • I – Pessarium • C - Geeninterventie • O - Morbiditeit, mortaliteit en vroeggeboorte

8. Patiënten Inclusie criteria • Vrouwen met een meerlingzwangerschap • Mono- en bichoralegemelli • Tussen 12 en 20 weken AD Exclusie criteria • Congenitale afwijkingen • IUVD • TTTS gediagnosticeerd voor randomisatie • Totaal 660 patiënten

9. Interventie • Randomisatie 1:1 pessarium versus geenbehandeling • Cxlengte meting (transvaginaal) bijrandomisatie of voorafaanplaatsing • Plaatsingpessariumvoor 20 wkn , blijft in situ tot AD 36 wkn of tot de partus • Per centrum “ProTWIN Team” gynaecoloog en researchnurse/midwife.

10. Interventie • Instructiesplaatsingpessarium via website

11. Outcome Primaire uitkomstmaat: • Neonatale morbiditeit en mortaliteit (Gedefinieerd als RespiratoryDistressSyndrome (RDS), BronchoPulmonalDysplasia (BPD), IntraventricularHaemorrhage II B, NecrotizingEnterocolitis (NEC), bewezen sepsis en overlijden voor ontslag uit het ziekenhuis, gemeten tot 6 weken na de verwachtte uitgerekende datum) Secundaire uitkomstmaat: • Tijd tot bevalling • Vroeggeboorte voor 32, 34 en 37 weken • Aantal opnamedagen NICU • Maternale morbiditeit • Maternale opnamedagen voor vroeggeboorte • Kosten

12. Interimanalyse • Een interimanalyse zal worden verricht na de inclusie van iedere 50 patiënten • Hierbij zal de nadruk zal meer liggen op de veiligheid dan effectiviteit

13. Het plaatsen van een pessarium • Wie?ProTWIN Team: (Research)verloskundige of gynaecoloog, evt + arts-assistent • Hoe? In 5 stappen Standaard maat: 70x32x25mm Belangrijk: kleinere diameter eerst!! • Arabin pessarium aangeleverd via Secretariaat Consortium De smallere (interne) diameter pessarium omvat de cervix

14. 5 Stappen • Stap 1: In speculo beoordelen cervix • Stap 2 : Beoordeel interne diameter pessarium • Start met 32 mm (Indien optisch een brede Cervix 35 mm) • Stap 3: Bepalen hoogte pessarium > Start met 25 mm > Indien deze niet goed past  21mm

15. 5 Stappen • Stap 4: Bepalen maat buitenste diameter > gem. Nederlandse vrouw 70mm > bij kleine vrouwen mogelijk 65mm • Stap 5 : Digitale plaatsing. Pessarium dubbel vouwen en in brengen. Voorbij introïtus pessarium ontvouwen en met opening (interne diameter) om cervix manipuleren • Zo nodig nacontrole met speculum of VT • Post na plaatsing de enveloppe die aan het pessarium is bevestigd

16. Verwijderen pessarium • PPROM • (Ruim) vaginaal bloedverlies • In partu • Ernstige pijnklachten ten gevolge van het pessarium, waarbij geen andere oorzaak gevonden kan worden dan het pessarium • Is er sprake van • PPROM AD ≤24 wkn? • PartusPrematurus (≤ AD 30) • Perinatalesterfte? Ja Vul formulier SeriousAdverseEventin(op website) en mail naar ProTWIN@studies-obsgyn.nl

17. Logistiek ProTWIN • 36 maanden voor inclusies • Elke zwangere met meerlingzwangerschap tussen 12-16 wkn op researchspreekuur • Web-basedrandomisatie via www.studies-obsgyn.nl/protwin • Randomisatie en plaatsing AD18 wkn (NB voor AD 20 wkn) • Instructies plaatsing via website

18. Huidige Stand ProTWIN • Officieel van start gegaan op 21 sept 2009 • Nov 09: Huidige stand inclusies OLVG: 6 patiënten

19. Andere lopende studies • PECEP trial (Spanje, start 2007), Eenlingzwangerschap (AD 18+0 to 22+0), korte Cx ≤ 25 mm. • Nizard et al. (Frankrijk, start 2008) : Arabin pessarium vrouwen met tweelingzwangerschap, Korte cervix ≤ 25mm tussen 20-28 wkn (13) • Nicolaides et al. (GB, start 2008): Internationaal (Brazilië, Chili, Colombia, Duitsland,India, Spanje,Portugal,GB) • Arabin pessarium vsexpectatief, asymptomatische vrouwen voor 34 wkn korte Cx ≤ 25mm • 2 groepen: eenlingen en tweelingen (14) Nog geen resultaten gepubliceerd

20. Referenties • LVR 2002, LNR 2003 • Bruinse HW VG. Meerlingen (Multiple Pregnancy). Uitgeverij Elsevier/de Tijdstroom 1997) • Creasy RK. Preterm birth prevention: where are we? Am J ObstetGynecol 1993; 168:1223-30. • Meis PJ. N Engl J Med. 2003 Jun 12;348(24):2453-5 • Rouse DJ N Engl J Med. 2007 Aug 2;357(5):454-61 • Norman J. ) Norman J. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis. Lancet. 2009 Jun 13;373(9680):2000-2 • Vitsky M. Simpletreatment of the incompetent cervical os. Am J ObstetGynecol 1961; 81:1194–1197. • Newcomer J. Pessariesfor the treatment of incompetent cervix and premature delivery.ObstetGynecolSurv. 2000 Jul;55(7):443-8. Review. • Oster S, Javert CT. Treatment of the incompetent cervix with the Hodge pessary. ObstetGynecol 1966; 28:206–208. • Ludmir J, JR Mantione,RH Debbs, HM Sehdev: Is pessary a valid treatment for cervical change during the late midtrimester. J Soc GynecolInvestig 9 (Supplement) 2002) 11 • Arabin B, et al. Is treatmentwithvaginalpessariesanoption in patientswith a sonographicallydetected short cervix? J PerinatMed 2003;31(2):12233 • Acharya G, Eschler B, Gronberg M, Hentemann M, Ottersen T, Maltau JM. Noninvasivecerclage for the management of cervical incompetence: a prospective study. Arch GynecolObstet 2006 Feb;273(5):283-7 • PECEP trial: Goya,M.et al 2007 Spanje, http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00706264 • Nizard et al in Frankrijk, Poissy http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00502190 • Nicolaides et al., Londen Uk http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00735137

21. Bedankt! www.studies-obsgyn.nl/protwin ProTWIN@studies-obsgyn.nl Voorvragen: altijdmailen/bellen!