Um modelo de metaplasia do esófago

1. 2013/2014 Licenciatura em Biologia Humana Biologia do Desenvolvimento Um modelo de metaplasia do esófago Docente: Paulo de Oliveira Discentes: Daniela Marques nº30355 Jessica Pincante nº30639 Esófago de Barrett

2. Refluxo gastroesofágico e desenvolvimento de metaplasia O refluxo gastroesofágico descreve o refluxo crónico de ácido gástrico ou fluído biliar para o esófago, resultando em metaplasias, nomeadamente Esófago de Barrett. O esófago de Barret é caracterizado por uma metaplasia em que o epitélio do esófago é substituído por um outro tipo de epitélio, morfologicamente semelhante ao epitélio normal do intestino. O esófago de Barrett trata-se de uma condição pré maligna associada ao aumento do risco de cancro do esófago, em especial, o adenocarcinoma do esófago.

4. Alterações/Anomalias Genéticas Também foram identificados vários miRNAs que são desregulados no Esófago de Barrett em progressão para adenocarcinoma do esófago, nomeadamente miR-196, -194, -200, -141 e -21.

5. Alterações/Anomalias Genéticas Todas estas anomalias genéticas causam desregulamentações consecutivas , por exemplo, nos genes supressores de tumor (p53, perda de 17p), nos receptores do factor de crescimento (TGF-α, factor de crescimento transformador) e/ou nos factores regulatórios do ciclo celular (ciclina D1).

6. Marcadores de diagnóstico e prognóstico

7. NF-kB • Proliferação celular A sua inibição leva ao desenvolvimento de adenocarcinoma do esófago associado ao esófago de barrett • Sobrevivência celular Invasão celular Angiogénese

8. AFAP1-AS1 Alterações na metilaçãoestão associados ao esófago de Barrett e ao adenocarcinoma do esófago, destancando-se a hipometilação de DNA não codificante e expressão exagerada do AFAP1-AS1. Ahipometilação está associada à expressão exagerada de AFAP1-AS1, que resulta em efeitos pró cancerígenos nas células do esófago.

9. AFAP1-AS1 resulta em efeitos cancerígenos nas células do esófago • Apoptose

10. TP53 e CDKN2A • A instabilidade genómica está relacionada com as classificações mais graves de esófago de barrett, sendo que pode também ter um elevado risco de progressão para adenocarcinoma do esófago.

11. TP53 e CDKN2A

12. Potenciação ou Inibição entre Marcadores

13. Proteína Do retinoblastoma, ciclinas e quinases dependente de ciclinas (CDKs) Fase G2 Fase G1 Fase S Rb ( gene supressor tumoral, com papel no controle do ciclo celular e da apoptose) R Regulada por fatores externos, principalmente de interações entre a proteína do retinoblastoma (Rb), ciclinas e quinases dependentes de ciclinas (CDKs)

14. Factores de Crescimento Dois receptores de TGF-β1, do tipo 1 e 2 Células de adenocarcinoma Estímulos proliferativos Células normais Estímulos inibitórios de proliferação Sinalização intracelular Proteínas SMAD2 e SMAD3 Ligação com SMAD4 Formação do complexo SMAD2,3,4

15. Apoptose p53 Β-catenina Bax COX-2 Apoptose MAPK EGF CC2R Gastrina + receptor de CCK2R (colecistoquina)

16. Modos de Tratamento/Prevenção Existem estudos de novos métodos preventivos e de tratamento de Adenocarcinoma do esófago a partir de Esófago de Barrett, mas nem todos parecem ser conclusivos. Ainda assim, existem dois métodos que parecem ser os mais eficazes e apelativos.

17. Técnicas Ablativas Laser Electrocoagulação multipolar (MPEC) Radiofrequência ablativa (RFA)

18. Prevenção com Drogas Anti-Inflamatórias Não Esteróides e Estatinas DAINEs (presença de inibidores de COX-2) SPG20 TLR4 ELMO1 DOCK2

19. Prevenção com Drogas Anti-Inflamatórias Não Esteróides e Estatinas Efeitos apoptóticos Estatinas

20. Prevenção com Drogas Anti-Inflamatórias Não Esteróides e Estatinas DAINEs • verificou-se uma redução de 41% da incidência de adenocarcinomas do esófago, em pacientes com Esófago de Barrett

21. Referências • PanagiotisTsibouris, ErasmiaVlachou, Peter EdwardThomasIsaacs; “Role of chemoprophylaxis with either NSAIDs or statinsin´patients with Barrett’s esophagus”; ReinoUnido; 2014 • Wenjing Wu et al.; “Basic and Translational - Alimentary Tract”; China; 2013 • EricEllsworth, Sara A Jackson, Shyam J Thakkar, Dennis M SmithJrandSydneyFinkelstein; “Correlation of the presence and extent of loss of heterozygositymutationswithhistologicalclassificationsofBarrett’sesophagus”; EUA; 2013 • Romana Illig, EckhardKlieser, Tobias Kiesslichand Daniel Neureiter; “GERD—Barrett—Adenocarcinoma: Do We Have Suitable Prognostic and Predictive Molecular Markers?”; Áustria; 2013 • Xiaohong Li, Patricia C. Galipeau, Thomas G. Paulson, et al.; “Temporal and Spatial Evolution of Somatic Chromosomal Alterations: A Case-Cohort Study of Barrett's Esophagus”; São Francisco, Califórnia; 2013 • Brian J. Reid, Rumen Kostadinov and Carlo C. Maley; ”New Strategies in Barrett's Esophagus: Integrating Clonal Evolutionary Theory with Clinical Management”; Pensilvânia; 2011 • Muhammad A. Alvi, XinxueLiu, Maria O'Donovan, et al.; “DNA Methylation as an Adjunct to Histopathology to Detect Prevalent, Inconspicuous Dysplasia and Early-Stage Neoplasia in Barrett'sEsophagus”; Reino Unido; 2012 • PanteleimonKountourakis, Jaffer A. Ajani, Marta Davila, Jeffrey H. Lee, Manoop S. Bhutani, Julie G. Izzo; “Barrett’s Esophagus: A Review of Biology and Therapeutic Approaches”; Houston, Texas; 2012 • JunichiAkiyama, AndrewRoordaand George Triadafilopoulos; “ManagingBarrett’sesophaguswith • radiofrequencyablation”; Standford, EUA; 2013 • Patricia C. Galipeauet al.; “NSAIDs Modulate CDKN2A, TP53, and DNA Content Risk for Progression to Esophageal Adenocarcinoma”; Seattle, EUA; 2007 • JiangxinWang, XuShi, Roger H. Johnson, LaimonasKelbauskas, WeiwenZhang, Deirdre R. Meldrum; “Single-Cell Analysis Reveals Early Manifestation of CancerousPhenotype in Pre-MalignantEsophagealCells”; Tempe, Arizona, EUA; 2013 • HideakiShimada; “BiomarkersofEsophagealCancer Comes of Age?”; Tóquio, Japão; 2014 • AlokKishorkumarShah, Nicholas A. Saunders, Andrew P. Barbour, et al.; “EarlyDiagnosticBiomarkers for EsophagealAdenocarcinoma - The Current State of Play”; Austrália; 2013 • Bernardo Silveira Volkweis; “Avaliação Imunihistoquímica do antigénio KI-67 na sequência Barrett-Adenocarcinoma de Esófago”; Rio Grande do Sul, Brasil; 2006