NONSİNAPTİK SİNİR İLETİSİ DOÇ.DR. ÖMER AKYOL İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi BiyokimyaAnabilim Dalı, Malatya [Psikiyatr

1. NONSİNAPTİK SİNİR İLETİSİ DOÇ.DR. ÖMER AKYOL İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi BiyokimyaAnabilim Dalı, Malatya [Psikiyatri Güz Okulu-IV] “Sinaps Kavşağında Psikiyatri”

2. S.1. Nonsinaptik iletinin tanımı • NST=NSI: non sinaptik ileti • VT: hacim iletisi • NDN: nonsinaptik difüzyon sinir iletisi

3. S.2.NSİ’nin tarihçesi • İlk defa 20 yıl önce bu konu gündeme geldi • 13 yıl önce sistematik bir kategarizasyon yapıldı. İlk defa bu tarihte “wiring” ve “volume” sinir iletisi terimleri kullanıldı

4. F.1.Şimdiye kadar bilinen sinaps tipleri

5. S.3.NSİ’de S ve T terimleri • S= presinaptik terminal (sinyal yayan hücre) • T= postsinaptik bölge (sinyali algılayıp çözen hücre) • Sİ’de S/T=1 • NSİ’de S/T= 1’den düşük

6. F.2.Tipik bir Sİ’de kısaca meydana gelen olaylar

7. S.4.Sİ ve NSİ’nin ana farklılıkları • Sİ’de bire-bir ileti sözkonusudur. Sinaps, gap junction, bitişik membran pozisyonları kompanentleri bulunan, hızlı, bir noktadan diğerine ileti tipidir. • NSİ’de bire-birçok ileti sözkonusudur. Hücreler arası boşluk ve BOS’ta olan yaygın ileti tipidir.

8. T.1.Beyinde hücreler arası iletide kabul edilen ileti tipleri

9. T.2. İletişim kanalları ve devreler açısından Sİ ve NSİ arasındaki farklar

10. F.3.Nöronal açık sinaptik ileti

11. F.4.Nöronal açık sinaptik ileti

12. F.5.Parakrin nöronal ileti

13. F.6.Parakrin nöronal ve nöronal olmayan ileti

14. F.7.Parakrin nöronal olmayan ileti

15. F.8.Parakrin nöronal ve nöronal olmayan ileti

16. S.5.Nonsinaptik varikozitler • MSS ve otonomik SS de aksonlar varikoz dallar oluştururlar • Sinaptik kontakt yapmazlar • Presinaptik modulasyonun temel hedefidir • MSS’de noradrenerjik, serotonerjik, dopaminerjik ve kolinerjik varikozitler sinaptik kontakt yapmazlar

17. T.3.Varikozitlerin çeşitli beyin bölgelerindeki dağılımı

18. F.9.Varikoz akson terminallerinin şematik gösterimi

19. T.4. Vezikül, sinaptik yarık ve hücre dışı boşlukta transmitter konsantrasyonları

20. S.6.NSİ’nin haber kanalı olarak hücre dışı boşluk • MSS’de bulunan nörotranmitterlerin çoğu hücre dışı boşlukta bulunurlar • Bu bölgenin kapladığı alan %12-25’tir • Hücre dışı boşluğa salgılanan transmitter konsantrasyonunu etkileyen faktörler: 1.Hücre dışı boşluğun uyarıya bağlı küçülme payı 2. Akson terminalinden salgılanan transmitter miktarı

21. S.7.NSİ’nin haber kanalı olarak hücre dışı boşluk • Beyin kesitlerinde hücre dışı boşlukta transmitterlerin difüzyonu beyin bölgesine göre değişiklik göstermekte, izotropik ve anizotropiktir olabilmektedir • 5-HT’nin substantia nigrada ve dorsal raphe nukleusta yarı ömrü sırası ile 0,21sn ve 0,09 sn.dir • O halde dorsal raphe nukleusta sinir iletisinde nonsinaptik ileti kullanılmaktadır

22. S.8.Yüksek afiniteli nonsinaptik reseptörler • Uzun mesafelere düşük konsantrasyonda etki için gerekli • İntrasinaptik transmitter kons: 0.01-6mM • Postsinaptik reseptörler rölatif olarak insensitiftir ve düşük afinitelidir • Bu yüzden bu reseptörler ilaçlar tarafından etkilenemezler (yüksek ve toksik dozlar hariç) • Halbuki varikozitlerde eksprese olan reseptörlere endojen ve eksojen maddeler kolayca ulaşıp etki edebilir • 0.01-1 mikromolar konsantrasyonunda ilaçlar etkileyebilir

23. S.9.Yüksek afiniteli nonsinaptik transporterler • Az sayıda araştırma var • Transporterler ess de transmitterin ömrünü ve ilgili yerlere ulaşmasını regüle eder • Transporter yoğunluğunun az olduğu bölgeler NSİ için önemli hedeflerdir • İşaretli 5-HT ve NE varikozitlerce sinaptik bir kontakt yapmadan hücre dışı boşluktan alınmaktadır • Antidepresanlar transporterler üzerine bloke edici etki üzerinden tedavi edicidirler • İmipramin ve fluoxetine düşük dozda nonsinaptik yüksek afiniteli membran transporterlerini etkileyerek NE ve 5-HT alınımını inhibe eder.

24. S.10.Nöronlar arasında reseptörsüz nonsinaptik etkileşimler • NO ve CO MSS’de sinyal transmitterleridir • Bunlar sinaptik veziküllerde sentez edilmezler, gaz olarak gerekli yerlere ulaşır • Burada G proteinlerini aktive ederek transporterleri etkilerler • Fizyolojik olarak NO bazı nörotranmitterlerin geri alınımını engeller (membran transporterlerini etkileyerek). Ör: DA ve Glu • NO, NMDA ile indüklenen nörotransmitter salınımının modulasyonunda görev alır

25. S.11.Sİ ile NSİ arasında geçiş mümkün müdür? • Glutamaterjik sinapslarda düşük afiniteli AMPA reseptörlerini ancak sinaptik yarıktaki Glu açabilir • Yarığın dışına difüze alabilen Glu ise 200-400nm’de yüksek afiniteli NMDA resptörlerini aktive eder (kısa mesafeli NSİ) • Çoklu transmitter durumunda sinaps bir trasmitter için açık, diğer için kapalı sinap gibi davranabilir (sempatik sinapslarda ATP ve NA) • Birden fazla reseptörü olan bir tranmitter bir reseptör tipi için kapalı, diğeri için açık transmisyon sergileyebilir (AMPA, NMDA)

26. S.12.Bir NSİ olarak NO • NO ve NO donörleri DA başta olmak üzere birkaç transmitterin geri alınımını inhibe eder, bunu Hb engeller • NO transporterler üzerine inhibe edici etki gösterir, transmitterin etkinliğini arttırır. Halbuki nNOS inhibisyonu NA geri alınımını arttırmaktadır • Striatumdan DA salınımı L-NAME tarafından inhibe edilmiştir • Yorum: 1) NO, hücre dışı monoamin konsantrasyonunun fizyolojik bir regulatörüdür 2) İnhibitör etki transporterin gerçek yönünden bağımsızdır

27. S.13.Bir NSİ olarak NO • NO donörü SNAP, insan NET’inin cDNAsının transfekte edildiğiover hücrelerinde NA alınımını azaltmıştır • Transporter proteinin tanıma bölgesindeki Cys351’in Ser351’e mutagenezi NO donörünün inhibe edicietkisine dirençli fonksiyonel bir NET oluşturmuştur • DA geri alınımında ise direkt olarak NO değil de ONOO- inhibe edici etki gösterir.

28. S.14.Bir NSİ olarak NO • nNOS konstitutif olup nöronların belli bir yüzdesi tarafından üretilir • Kalmodulin-Ca++ uyarısı ile NO sentezi yapılır • NOS, NMDA reseptörlerine postsinaptik bir dansite proteini yolu ile ilişkilidir

29. S.15.Bir NSİ olarak NO • NO, Glu’ın nonsinaptik uzanımı gibi etki eder • Glu beynin major eksitatör transmitteridir • Glu esas olarak sinaptik etkileşimlere girer, halbuki monoaminler sinaptik kontakt olmadan varikozitler yoluyla ekstrasinaptik olarak salgılanabilirler • NO biyolojik membranlara kolayca penetre olabilir • Yarı ömrü birkaç saniye olsa da bu esnada birkaç mikrometre yol alabilir (sinaptik yarık: 20nm) • NO sayesinde Glu, nonsinaptik etkileşimlere katılır

30. F.10. Hedef bir alanda monoaminlerin salınımı üzerine glutamatın etkisi

31. F.11.MSS’de nNOS’un aktivasyonu

32. F.12. MSS’de nNOS’un aktivasyonu

33. S.16.NSİ sinyalleri olarak nöropsikoaktif ilaçlar • İlaçlar eksojen NSİ sinyalleri gibi kandan beyine difüze olurlar • İlaçlar NSİ ye herhangi bir sınırlama olmadığından Sİ’den daha kolay etki ederler

34. S.17.Beyinde moleküllerin hareketi • Difüzyon parametreleri bölgelere göre farklılık gösterir • Gelişme, yaşlılık ve patolojik durumlar esnasında değişebilir • Kortekste maddelerin hareketi izotropik, diğer yerlerde anizotropiktir

35. S.18.Beyinde moleküllerin hareketi • λ = D/ADC D= bir molekülün serbest ortamdaki difüzyonu ADC= bu molekülün beyindeki difüzyon katsayısı λküçük moleküller için 1.5, büyük molekülleri için 2.5 civarındadır

36. F.13. Hücre dışı boşlukta madde difüzyonunun şematik gösterimi

37. S.19.Beyin hücre dışı boşluğunda ilaç difüzyonunun özellikleri • Bölgelere spesifik madde geri alınımı ve yıkılma mekanizmaları hücre dışı boşlukta ilaç metabolizmasına etki eder • Buralardaki bazı tampon moleküller ilaçları koruyarak kalıcılığını uzatabilir • Örnek tampon molekülleri: nörotensin reseptörü, IL-1 reseptör antagonisti • Psikoaktif ilaçların birçoğu lipofilik olduğundan bunların beyinde ilerlemesi hücre dışı boşlukla sınırlı değildir

38. F.14.Beyinde endojen NSİ sinyalleri ve nöropsikoaktif ilaçlar arasındaki benzerlikler

39. S.20. Nöropsikoaktif ilaçların hedefi olarak NSİ • Transmitter difüzyonuna etki eden ilaçlar prensip olarak NSİ’yi değiştirir • Beyinde madde migrasyonu aşağıdaki özelliklere bağımlıdır: 1. Lokal hücre dışı boşluğun özellikleri 2. Transmitterin yıkılımı veya biyolojik olarak aktif formlara çevrimi 3. Ana veya diğer hücre tipleri tarafından transmitterin geri alınımı 4. Kan-beyin bariyeri yolu ile transmitterin klirensi 5. Transmitteri tamponlayabilen moleküllerin hücre dışı boşluğa bakan hücre membranında veya hücre dışı boşlukta bulunması

40. S.21. Beyin patolojilerinde NSİ • Patolojik durum NSİ’deki değişikliğin sonucu olabilir veya NSİ’de değişikliğe yol açabilir • Patolojik durumlarla ilişkili hücresel ve moleküler olaylar: 1. Enerji rezervlerinin yok olması 2. Aşırı transmitter veya diğer nöroaktif bileşiklerin salınımı 3. Hücre kaybı veya proliferasyon 4. Glial şişme ve iyonik homeostazın kaybı

41. S.22. Beyin patolojilerinde NSİ • Hipoksi ve anoksi esnasında transmitter ve iyon salınımında artma olur (K, Glu). Ayrıca hücre dışı boşlukta değişiklik sözkonusudur • Glu salınımında artmanın sebebi, glial geri alınımın azalması olarak gösterilebilir • Hücre dışı boşluk volum fraksiyondaki azalmalar epilepside rol oynayabilir • Kronik ve sıklıkla gliotik lezyonlarda volum fraksiyonu artabilir bu da fonksiyonel defisitlere katkıda bulunabilir

42. S.23. Beyin patolojilerinde NSİ • Parkinson hastalığının hayvan modellerinde dopaminerjik striatal iletide kısa mesafeli NSİ’den uzun mesafeli NSİ’ye geçiş vardır • Bu kompansatuvar bir mekanizmadır ve motor semptomların başlamasını geciktirir