Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi

1. Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi Prof. Dr. Ç. Hakan KARADAĞ

2. Sinir Sistemi Periferik Santral Eferent Aferent Otonom Somatik Parasempatik Sempatik NANK

7. Noradrenalin Sentezi tirozin tirozin hidroksilaz DOPA adrenalin (epinefrin) DOPA dekarboksilaz feniletanolamin-N-metil transferaz (FNMT) dopamin ß hidroksilaz dopamin noradrenalin (norepinefrin)

9. Noradrenalin ve Adrenalinin Metabolizması

12. Adrenerjik Reseptörler

13. Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi Sempatik ve Parasempatik Aktivasyonla Oluşan Etkiler

14. Bronkodilatasyon Konstipasyon Vazokonstriksiyon (vazodilatasyon)+ İnotrop Etki Glikojenoliz, glukoneojenez İdrar retansiyonu SEMPATOMİMETİK Midriyazis Taşikardi Ø D U M B B L E S Bradikardi Salivasyon PARASEMPATOMİMETİK Miyozis Eksitasyon Ürinasyon Lakrimasyon Diyare Bronkokonstriksiyon

15. Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi Parasempatik Sistem

16. Kolinomimetikler Doğrudan etkili Dolaylı etkili Kolin esterleri Geri dönüşümlü(reversible) Alkaloidler ve sentetik türevleri Geri dönüşümsüz (irreversible) Parasempatomimetikler(Kolinomimetikler)

17. Kolin Esterleri

18. Alkaloidler ve Sentetik Türevleri K: Kuvaterner, S: Sentetik, A: Alkaloid

19. Kolinesteraz İnhibitörleri

20. Parasempatomimetiklerin Etkileri • Bradikardi (ufak dozlarda taşikardi), A-V iletimi yavaşlatırlar • Damarlarda gevşeme (endotelden NO salarak). Kan basıncında düşme (direkt etkililer için)(AChEİ ilaçlar, intoksikasyon durumlarının terminal dönemi hariç kan basıncını düşürmezler. Sempatik gangliyonların ve adrenal medullanın uyarılması nedeniyle kan basıncını yükseltirler) • Miyozis, akomodasyon spazmı (uzak görme bozulur) • Ter bezlerinin salgısında artma, lakrimasyon • Hipersalivasyon • Bronkospazm • Gastrointestinal motilitede artma, sfinkterlerde gevşeme • Miksiyon • AChEİ ilaçlar çizgili kaslarda aşırımı kolaylaştırarak çizgili kasları uyarırlar. • SSS etkileri: (Organofosfatlar ve fizostigmin için) İntoksikasyon durumlarında santral stimülasyon, ardından depresyon, konvülsiyonlar, solunum depresyonu, koma

21. Postoperatif paralitik ileus ve mesane atonisiNeostigmin Betanekol Nörojenik (paralitik) mesane bozukluklarıBetanekol Glokom (Dar açılı)Pilokarpin Fizostigmin Myastenia gravisEdrofonyum (test için) Neostigmin Piridostigmin Ambenonyum Distigmin Alzheimer hastalığıTakrin(tetrahidroaminoakridin) (hepatotoksik)Donepezil Rivastigmin Galantamin Kompetitif tipteki nöromusküler bloke edicilerin etkisini sonlandırmak içinNeostigmin Atropin, trisiklik antidepresanlar, fenotiazinler ve benzeri santral antikolinerjik etkisi olan ilaçlarla zehirlenmelerdeFizostigmin Refluks özofajitBetanekol Parasempatomimetiklerin Endikasyonları

22. Parasempatolitikler(Antikolinerjikler) • Atropin (Hyosiyamin) = tropin + tropik asid • Skopolamin (Hyosin) = skopin + tropik asidAtropa belladonnaDatura stramoniumHyoscyamus niger skopolamin atropin

23. Atropa belladonna

24. Datura stramonium

25. Hyoscyamus niger

26. Parasempatolitiklerin Etkileri • Taşikardi (ufak dozlarda bradikardi), A-V iletimi hızlandırır • Midriyazis, siklopleji (yakın görme bozulur) • Ter bezlerinin salgısında azalma, çocuklarda buna bağlı hipertermi (atropin ateşi), ciltte kuruluk (anhidroz) • Ağız kuruluğu • Konstipasyon, antispazmodik etki • İdrar retansiyonu • Flushing • SSS etkileri: • Atropinle hafif, skopolaminle belirgin sedatif etki • Yüksek dozda atropin: halüsinasyon, deliryum, hipereksitasyon • Çok yüksek dozda atropin ve skopolamin: KONVÜLSİYON ardından solunum merkezi depresyonu sonucu ÖLÜM

27. Peptik ülserPirenzepin, Telenzepin GİS spazm ve hipermotilite durumları Siklopleji ve midriyazis oluşturmak içinTropikamidSiklopentolatHomatropinÖkatropin Bronkodilatör olarakİpratropium bromür A-V blokAtropin Preanestezik medikasyonAtropin Parasempatomimetik aşırı etkinlik oluşturan mantar zehirlenmeleriAtropin Organofosfatlı insektisidlerle zehirlenmelerAtropin Parkinson hastalığıBiperiden,TriheksifenidilBenztropinBornaprin,Klorfenoksamin,Etopropazin Hareket hastalığı (taşıt tutmasına karşı)Skopolamin Parasempatolitiklerin Endikasyonları

28. Mantar ZehirlenmeleriÇabuk Başlayan Zehirlenmeler • Parasempatomimetik aşırı etkinlik oluşturanlarInocybe ve Clitocybe türleri MUSKARİN’e bağlı • Uyku oluşturmaksızın öfori, deliryum ve halüsinasyon oluşturanlarPsilocybe türleri PSİLOSİN ve PSİLOSİBİN’e bağlı • Deliryum, eksitasyon veya halüsinasyonlarla birlikte uyku (veya koma) oluşturanlarAmanita muscaria İBOTENİK ASİD’e (glutamat benzeri etki) ve MUSİMOL’e (GABA agonisti) bağlı • Disülfiram benzeri reaksiyon oluşturanlarCoprinus atramentarius KOPRİN’e bağlı (aldehid dehidrojenaz inhibisyonu) • Yalın gastroenterit şeklinde iritasyon yapanlar

29. Amanita muscaria

30. Inocybe gheophylla

31. Mantar ZehirlenmeleriGeç Başlayan Zehirlenmeler FALLOİDİN (akut gastroenterit tablosu) a-AMANİTİN (karaciğer, böbrek, beyin harabiyeti) (RNA polimeraz II inhibisyonu) Zehirlenme 3 dönem gösterir: Başlangıç dönemi: Mantarın yenilmesinden 8-12 saat sonra gastroenterit tablosu şeklinde başlar. Asemptomatik dönem: Yenildikten 24-48 saat sonra gastroenterit tablosu hafifleyerek kaybolur. Bu dönem 2-6 gün sürer. Üçüncü dönem: Karaciğer nekrozu nedeniyle sarılık, ensefalopati, koagülopati, hipoglisemi Olguların yaklaşık 1/3’ü ilk hafta içinde ölür. Antidot yok. (Yüksek doz penisilin G, silibinin, tioktik asid kullanılabilir) • Amanita phalloides, A. verna, A. virosa ve diğer Galeriana grubu mantarlarAmanita phalloidesAmanita vernaAmanita virosaGaleriana autumnalisGaleriana marginata • Cortinarius grubu mantarlarNefrotoksik etki • Gyromitra türleriHepatotoksik etki

32. Amanita phalloides

33. Galeriana autumnalis

34. Organofosfatlı İnsektisid Zehirlenmeleri • ENZİM REAKTİVATÖRLERİ • PAM (pralidoksim) • Obidoksim • DAM (diasetilmonoksim) • İlk 36 saat içinde kullanılırlar. • Ne kadar geç verilirse etkinlikleri o derece azalır. • Eskime (aging) Tedavi: • Parasempatik etkinliğin antagonize edilmesiAtropin • Spesifik antidotEnzim Reaktivatörleri paraokson • Zehir uzaklaştırılır, cilt sodyum bikarbonat (yoksa sabun) ile yıkanır. • Zehir içilmişse mide yıkanır. Genel zehirlenme prensipleri uygulanır. • Solunum yolları açık tutulur, gerekirse mekanik ventilasyon yapılır. • İV atropin (atropin zehirlenme belirtileri görülene kadar) ve varsa enzim reaktivatörleri. • Konvülsiyonlar oluşursa İV diazepam

35. Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisi Sempatik Sistem

36. Adrenerjik Reseptörler A: adrenalin (epinefrin); NA: noradrenalin (norepinefrin); I: izoproterenol

37. 1 Adrenalin için verilen etkiler düşük dozlardaki etkilerdir, yüksek dozlarda etkileri noradrenalininkiler gibidir. 2 Doza bağımlı. 3 Normal kişilerde azaltır, şoklularda artırır. 4 Vagal refleks ile.

38. Vazopresör ve Kardiyak Stimülan Sempatomimetikler

39. Adrenerjik Reseptörler

40. Alfa Blokörlerin Endikasyonları

41. – inotrop (b1) – kronotrop (b1) A-V iletimi yavaşlatırlar (b1) Otomatisiteyi azaltırlar (b1) Kronik kullanım ile kan basıncını düşürürler GFR  Su ve tuz retansiyonu (nadolol ve tertatolol hariç) Portal ven basıncını  (kardiyoselektif olmayanlar) Bronkokonstriksiyon (b2) Renin salgısında azalma (b1, b2) Lipolizin inhibisyonu (b1, b3) İnsülin enjeksiyonuna bağlı gelişen hipogliseminin normale dönüşünü geciktirirler (b2)Hipogliseminin taşikardi, palpitasyon, titreme gibi ön belirtilerini ortadan kaldırırlar ÇDDL, DDL-k, YDL-k ATEROJEN b2 uyarı  HİPOKALEMİ Beta blokörler  HİPERKALEMİ Santral etkiler:Uyuşukluk,Bellekte bozulmaDezorientasyonHalusinasyonlarPsikotik depresyon hali Beta BlokörlerEtkileri

43. Beta BlokörlerKardiyoselektivite • Daha az bronkokonstriksiyon • Daha az periferik vazokonstriksiyon • “İnsuline bağlı hipogliseminin normale dönüşünü” daha az geciktirme ve hipogliseminin belirtilerini daha az maskeleme

45. Beta BlokörlerHidrofillik • Bireyler arası doz değişkenliği fazla değildir. • Böbrekler yoluyla atılma daha fazladır. • Sedatif etki daha azdır. (Kan-beyin engelini aşmaları daha zordur)

47. Labetalol (Pseudohibrid) b1 blokör b2 blokör a1 blokör Seliprolol b1 blokör b2 agonist a2 blokör Karvedilol b1 blokör b2 blokör a1 blokör kalsiyum kanal blokajı Beta BlokörlerMelez (Hibrid) Etkinlik

48. Hipertansiyon Anjina pektoris Taşiaritmiler Akut miyokard infarktüsünün tedavisi ve infarktüs sonrası profilaksi Hipertiroidizm Hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati(idiyopatik subaortik stenoz) Feokromositoma (a blokörler ile birlikte) Migren (profilaktik) Glokom (kronik açık açılı) Anksiyete Portal hipertansiyon (kardiyoselektif olmayanlar) Bazı konjestif kalp yetmezliği vakaları Beta BlokörlerEndikasyonları

49. GİS bozuklukları Bronkokonstriksiyon (b2 mimetiklere yanıt vermez. Teofilin kullanılır) Kalp yetmezliği Sinüs bradikardisi, A-V blok Glukoza dayancın bozulması Lipid metabolizmasına olumsuz etkiler Egzersize (atletik) toleransın azalması Periferik kan akımının azalmasına bağlı bozukluklar Kesilme sendromu, rebound SSS depresyonu, belleğin bozulması, halüsinasyonlar, psikotik reaksiyon İmpotens (uzun süreli kullanım) (%20) Hiperkalemi Praktolol: göz-deri sendromu Beta BlokörlerYan Etkileri

50. Düşük debili kalp hastalıkları Ağır bradikardiler Konjestif kalp yetmezliği Aort stenozu, Kardiyojenik şok, Perikardit 2. ve 3. derecede kalp blokları Astma (kardiyoselektif bb) Periferik vasküler hastalık (kardiyoselektif ve ISE (+) olan bb) Diabetes mellitus (kardiyoselektif bb) Beta BlokörlerKontrendikasyonları