1 / 46

Kortisons effekter på immunsystem

Anti-reumatisk behandling och infektions-benägenhet 060123 Per Eriksson Reuma- och Njur-klinikerna Universitets-sjukhuset Linköping.

yoko-colon
Download Presentation

Kortisons effekter på immunsystem

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Anti-reumatisk behandling och infektions-benägenhet060123Per ErikssonReuma- och Njur-klinikernaUniversitets-sjukhusetLinköping

  2. Hur bedöma infektionsrisk?Idealiskt vore en matematisk formel:Risk = a + 0,1b + 2,5c + 0,02d ……. + 0.7xa = grund-diagnos (tex RA, SLE mm)b = ålderc = Kortison-dosd = Imurel-dose = Sendoxan-dosf = tid efter bukoperationg = insättande av främmande materialh = tidigare infektioneretc

  3. Infektions-frekvens vid RADoran. Arthritis Rheum 2002;46:2287- RA-cohort, diagnos 1955-1994- 609 patienter- multivariat-analys- justerat för ålder, kön, rökning, leukopeni, diabetes, kortisonRisk ratio: 1,7 för infektion (jfrt med matchade kontroller) 14,9 för septisk artrit 10,6 för osteomyelit 3,3 för hud- och mjukdels-infektioner 1,7 för pneumoni

  4. Infektions-frekvens vid RADoran. Arthritis Rheum 2002;46:2294Prediktorer för infektion (multivariat-analys): Riskratio leukopeni 2,2 diabetes 2,4 alkoholism 2,0 kronisk lung-sjukdom 2,8 ökande ålder extraartikulär RA (tex lungor, vaskulit) 3,2 kortison 1,9Inga andra antireumatiska läkemedel gav signifikant risk!!!Svaghet med studien: Bara 0,5% hade anti-TNF-terapiÄven Sendoxan och cyklosporin svårvärdet pga få patienter

  5. Kortisons effekter på immunsystem Inhiberar transport av leukocyter till inflammationshärd Modulerar leukocytfunktion Modulerar endotelfunktion Minskar produktion av proinflammatoriska cytokiner Ökar produktion av anti-inflammatoriska mediatorer Påverkar produktion av prostaglandiner <10mg/dag påverkar ej makrofager, kemotaxis

  6. Kortison vid RAEj ökad risk om Prednisolon <10mg/dagExempel: Case-control-studier McDougall. J Rheumatol 1994:21:1207Saag. Am J Med 1994:96:115Prospektiva studier Kirwan. N Engl J Med 1995;333:142 Everdingen. Ann Int Med 2002;136:1

  7. Kortison – Dosberoende risk Stuck. Rev Infect Dis 1989:11:95 Meta-analys 71 studier, 4198 patienter 1. Dosberoende infektionsrisk: Prednis.dosrelativ riskIncidens/21 dar <10 mg ej ökad < 20 mg/dag 1,3 5,8 20-40 mg/dag 2,1 22,6 > 40 mg/dag 2,1 150,7 2. Kumulativ Prednisolon-dos <700mg gav ej ökad infektionsrisk

  8. Kortison och opportunisterPneumocystis jerovici- ca 30% av non-HIV pneumocystis-infektion kopplat till reumatisk sjd (före 1996) (Mayo Clin Proc 1996;71:5) - 80-90% av pneumocystis-infektioner (non-HIV) föregås av kortison (median 30 mg/dag, men 25% 16 mg/dag)- 11 pneumocystis-fall i cohort av 180 Wegener (6%)(Am J Respir Crit Care Med 1995;151:795) - antalet CD4-celler viktigt 22 pat med non-HIV Pneumocystis-infektion 91% hade T-lymfocyter av typ CD4<300x106/l 73% hade kortison (Chest 2000;118:712)

  9. Slutsats kortison - infektioner<10 mg Prednisolon/dag – låg infektionsrisk>10 mg Prednisolon/dag – dos-relaterad riskökningLång tids högdos Prednisolon ökar infektionsrisken + risk för opportunister

  10. Vilka anti-inflammatoriska läkemedel används vid Reumaklin. Linköping?Methotrexate 2192 patienter (77% av konventionella läkemedel)Salazopyrin 259Klorokin 157Imurel 87Arava 86Sandimmun 50Cellcept 33 Biologiska läkemedel:Remicade 107Enbrel 81Humira 48Övrigt (peroralt guld, Reumacon, Sendoxan) - fåtal

  11. Methotrexate- Inhiberar folat-beroende enzymer- Inhiberar neutrofil kemotaxis- Minskar IL-1 och IL-6- Reuma faktor minskarAnti-inflammatoriska effekter viktigare än immunsuppresiva effekter vid låg-dos

  12. Forts. Methotrexatedos vid malignitet: - ”lågdos” 15-50 mg/m2 o. vecka - högdos 1000 mg/m2 (ca 1700 mg)dos vid autoimmuna sjukdomar: Methotrexate 7,5 - 20 mg 1 gång/vecka + Folacin 5 mg 2-6 dagar/veckaT½ = 3-10 timmar vid lågdosutsöndras i urinen - nedsatt njurfunktion förlänger T½

  13. Forts. MethotrexateBiverkningar bl a:- Leukopeni (sällsynt)- Interstitiell pneumonit (överkänslighets-reaktion) (sällsynt) (potentiellt farligt)Färre biverkningar med Folsyra-tillskott (tas icke-Methotrexate-dagar)

  14. Methotrexate – infektioner?Van der Veen. Ann Rheum Dis 1994;53:224Prospektivt under 1 år, 77 RA med Mtx, 151 utanRelativ risk 1,5 för infektion hos Mtx-behandladeEj svåra infektioner (Hud RR 2,2, luftvägar RR 1,4)Doran. Arthritis Rheum 2002;46:2294 Ej ökad infektions-risk med Mtx (609 patienter)Boerbooms. Semin Arthritis Rheum 1996;25:357Infektionsfrekvens högre vid svår RAEj skillnad i infektionsfrekvens Methotrexate – ImurelSingh. J Rheumatol 1991;18:188Klinisk databank 2479 patienter. Högre infektions-incidens med Mtx?Metodologiska problem?Slutsats: Methotrexate vid RA – låg infektionsrisk

  15. Methotrexate vid ortopedisk op?Grennan. Ann Rheum Dis 2001;60:214Prospektiv randomiserad studie, tillräckligt stor88 med Mtx hela tiden 2% infektion/kir. kompl.72 utan Mtx 2 veckor före + efter 15%228 helt utan Mtx 10,5%4 andra studier (2 prospektiva + 2 retrospektiva) 332 op. med kontinuerlig Mtx versus 210 utan Mtxpostop komplikationer i 7% resp. 5% (ej signifikant skillnad)Några mindre studier antyder ökad risk med Mtx vid op.Perop. utsättning rekommenderas ofta – saknar vetenskaplig grund

  16. Methotrexate och opportunister Fallbeskrivningar finns – ej vanligt Ofta kombination med kortison men inte alltid

  17. RA-patient -33 RA debut 1984 Diabetes med neuropati Prövat Plaquenil, Ridaura 1999 byte till Methotrexate + Prednisolon Recidiverande hud-infektioner (fingrar, tår)

  18. RA-patient -33 2002-01-26: frossa, 38,5º, hosta, dyspné, CRP 325 ökade artralgier f.f.a. vä fotled och hö knä Zinacef iv, dubblerad Prednisolondos B-odl: staf aureus i 4/4 flaskor 2002-01-30: Led pkt hö knä visar purulent ledvätska, led-vita 174, laktat 34,3, glukos 5,3 (blod 20,8)

  19. RA-patient -33 Odling ledvätska: staf aureus, S för cefuroxim, oxacillin, fucidin Ekvacillin + Spoldrän på ortopeden Senare p.o. Heracillin + Fucidin drygt 3 månader Methotrexate ut, Salazopyrin insätts

  20. RA-patient -33 2003-03-25 (ca 1 år senare): Op knäprotes hö, preop skott Ekvacillin Inga komplikationer 2003-05: RA ej under kontroll - byte Salazopyrin till Arava Bra effekt

  21. RA-patient -33 Sensmoral: Exempel på septisk artrit vid RA Gick bra att sätta protes i tidigare infekterad led Ej mjukdelsinfektioner då Methotrexate ersattes

  22. ImurelVid RA sannolikt inte ökad infektionsriskJ Rheumatol 1991;18:188 Rheum Dis Clin North Am 1997;23:219CAVE leukopeni! (motverkar bildning av bla vita)OBS Feber, utslag, pancreatit möjliga biverkningarOBS Extrapolera inte från transplantation!

  23. SalazopyrinEj ökad infektionsriskBiverkningsrisker bl a:- Leukopeni – ovanlig överkänslighetsreaktion- Hudutslag, ev med feber

  24. Arava = leflunomid RA-preparat Ej ökad infektions-risk Biverkningar – bla levernekros

  25. Behandling mot TNF-a(Tumörnekros faktor alfa)1.Enbrel (etanercept) TNF-alfa-receptor kopplad till Fc-delen av humant Ig2. Remicade (infliximab) Antikroppar mot TNF-a 3. Humira (adalibumab)

  26. TNF-a- Viktigt pro-inflammatoriskt TH1-cytokin- Essentiellt för granulom-bildning- Bidrar till att intracellulära bakterier avdödas- Hämmar T-cellsfunktionTNF-blockad kan förbättra T-cellsfunktion vid RA – effektivare infektionsförsvar?

  27. Ökad infektionsrisk vid Enbrel?1. Nej (Fleischman et al. Drug Saf 2002;25:173-97)2. 2,9% allvarliga biverkningar (flesta infektioner) (Philips et al. Arthritis Rheum 2002;47:17-21) retrospektiv us av 180 patienter - psoasabscess med atypiska mykobakt- septiska artrit - septisk höft-protes- bakteremi

  28. Ökad infektionsrisk av Remicade?Kliniska studier: 32% infektioner vid Remicade, 22% vid placebo5% allvarliga infektioner vid RemicadeAlla biverkningsrapporter tom maj -01 (av ca 147 000 pat.): 70 TBC, varav 40 extrapulmonella TBC Median 12 veckor efter behandlings-start(N Engl J Med 2001;345:1098-104)Europa 2004: 0,6 TBC per 1000 patienter med TNF-blockad

  29. Ökad infektionsrisk vid Humira?Ej ökad infektionsfrekvensWeinblatt 2003 Furst 2003TB-fall finns beskrivna

  30. Erfarenheter av TNF-blockad - Sydsvenska registretEj ökad risk för svåra infektioner vid TNF-blockad (när man korrigerat för att dessa pat. har en svårare RA)Ej skillnad i frekvens - septisk artrit - sepsis - meningit

  31. TNF- blockad och tuberkulosRisken för aktiv TBC hos patienter som tidigare haft TBC är inte oväsentlig.De flesta fallen finns rapporterade för Remicade. För Enbrel och Humira - fåtal fall rapporterade.

  32. Rekommendationer före insättning av TNF- blockad- Utförlig anamnes om tbc-exposition (äldre patienter, invandrare från länder med tbc-förekomst) - Lung-rtg (högst 6 mån gammal) med frågeställningen tecken på aktuella el. gamla tbc förändringar.- Patienter som är födda efter 1975 (då Sverige upphörde med BCG-vaccinering): PPD före start av TNF- blockad.- I följande situationer kontakt/ remiss lungspecialist för ställningstagande till kemoprofylax: a. Tidigare tbc-smitta eller otvetydig tbc-exposition i anamnesen. b. Aktuell lung-rtg visar tecken på tidigare genomgången tbc- infektion. c. Oväntat kraftig PPD-reaktion (  10 mm ovaccinerad,  15 mm tidigare vaccinerad).

  33. Effekt av TB-profylaktiska åtgärder Carmona. Arthritis Rheum 2005;52:1766 Spanska registret - Anti-TNF vid RA 2002 infördes TB-profylaktiskt program 324 patienter behandlade 9 månader med Isoniazid profylaktiskt - Före 2002 relativ TB-risk 20,9 jfrt normalbefolkning - Efter nya rutiner 2002 risk för aktiv TBC minskade med 78% (=risken för RA-patienter utan anti-TNF)

  34. Hur länge sitter effekten i?Remicade T½ 8 -9,5 dygn (ges i regel var 8:e vecka)Enbrel T½ 3 dygn (ges 2 ggr/vecka)Humira T½ 14 dagar (ges varannan vecka)Slutsats: Sätt ut Remicade längre tid vid komplikation

  35. Sammanfattning TNF-blockad Ej ökning svåra infektioner Ökad risk TBC – tänk profylaktiskt Sannolikt lite ökad frekvens lindriga infektioner

  36. SendoxanAlkylerande cytostatikumEffektivt vid vaskulit, SLEAlt. 1: Intravenöst intermittent var 3:e vecka 15 mg/kg kroppsvikt, reduktion för ålder o. njurfunktionAlt. 2: Tablett Sendoxan kontinuerligt 1-2 mg/kg kroppsviktTabletter - högre infektions-risk jfrt med i.v. intermittent

  37. Profylax mot opportunisterPneumocystisT Bactrim forte 1 varannan dag (alt. Pentacarinat) minskar även risken för: Listeria, Nocardia, Toxoplasma, UVI Sendoxan-behandlade - så länge Prednisolon >15mg (Reumatologen, Linköping) CMV-profylax ej inom reumatologi

  38. Sandimmun (Cyclosporine A)Hämmar lymfocyterIL-2-effekter blockerasTransplantationspreparat Även SLE, kombination vid RAMer opportunist-infektioner ju mer lymfocyt-hämning

  39. Cellcept (mycophenolate)Selektiv effekt på lymfocyters syntes av nukleotider (för tillverkning av lymfocyt DNA)Liknar Imurels effekt men påverkar ej granulocyter – mindre risk för bakteriella infektionerTransplantations-preparatMycket intressant vid SLE

  40. Grov skattning av risk med anti-inflammatoriska läkemedel Låg infektionsrisk: Methotrexate Klorokin Salazopyrin Guld tabletter Arava (men lever-risk!) ReumaconHögre infektions-risk: Sendoxan dagligen (Sendoxan iv intermittent mindre risk) Leukeran Hög dos Kortison!!! Imurel (?)

  41. Fall, man -67Flera tarmresektioner under 20 år pga diagnos CrohnFörstorad mjälte och lätt leukopeni, trombocytopeniSynnedsättning pga aktuell retinal sjukdom - vaskulit?Medicin: Prednisolon ca 10mg + Imurel 50mg sedan länge Tillägg av SandimmunAktuellt:Utvecklar tarmblödningar - scopi: aftösa sår från mun till anusTorrhosta, dyspne, tilltagande lung-röntgen-förändringarInfektions-diagnos?

  42. 971010

  43. 971106

  44. Diagnos:CMV pneumonit+Aspergillus-infektionBehandling:Cymvene+Sporanox

  45. 000207 - mår bra

  46. Slutsats- Även mindre doser av konventionella läkemedel kan hos predisponerade ge svåra opportunistiska infektioner- Flera agens samtidigt - ej ovanligt hos immunsupprimerade- Snabb och extensiv diagnostik + snabb behandling är livräddande

More Related