Tema 5. Factores que pueden complicar los patrones de herencia

1. Tema 5. Factores que pueden complicar los patrones de herencia Penetrancia y expresividad Heterogeneidad Edad de inicio Mutaciones nuevas Pleiotropía Mosaicismo Anticipación: expansión repetitiva Impresión genómica Disomía uniparental Herencia mitocondrial

2. 1.Penetrancia y Expresividad Penetrancia: es la probabilidad de que un alelo tenga alguna expresión fenotípica completa (100%): todos los individuos que poseen el alelo que da lugar a la enfermedad están afectados. Ej. Enfermedad de Huntington, Acondroplasia incompleta (<100%): algunos individuos que poseen el alelo que da lugar a la enfermedad no están afectados. Ej. Síndrome X-frágil 80% en varones, 30% en mujeres Deformidad de la mano hendida (AD) 70% Retinoblastoma (AD) 90% Expresividad: es el grado de expresión del fenotipo. Causada por: interacciones con el ambiente interacciones con otros genes diferentes mutaciones en el mismo gen- Ej. Osteogenesis imperfecta, DMD 2. Heterogeneidad alélica: distintas mutaciones dentro de un gen dan distintos fenotipos de locus: mutaciones en genes diferentes dan el mismo fenotipo

3. 3. Edad de inicio No todos los trasornos genéticos son congénitos, es decir, no se expresan desde el nacimiento. prenatal/infantil/juvenil/adulto Ej. Enfermedad de Huntintong 4. Mutaciones nuevas Cuando un individuo afectado no tiene antecedentes familiares, especialmente probable en enfermedades dominantes. Ej. Acondroplasia

4. 5. Pleiotropía Cuando la mutación produce efectos fenotípicos en diferentes sistemas Síndrome de Marfan (FBN1) 15q21.1 Enfermedad autosómica dominante Afecta a 1/10.000 individuos Fenotipo: tres sistemas están afectados esquelético: miembros anormalmente largos ocular: miopía, luxación del cristalino cadiovascular: dilatación vávulas y aorta Producto génico: la fibrilina, proteína principal de las microfibrillas elásticas del tejido conectivo (aorta, sosten del cristalino y periostio) Mecanismo: las fibrilinas anómalas se unen a las normales inutilizando las microfibrillas, teniendo por tanto un efecto dominante. Mutaciones en FBN2 (5q23-31) causan aracnodactilia Akenaton Paganini Lincoln

5. 6. Mosaicismo de la linea germinal Mosaicismo es es la presencia en un individuo de más de una línea celular genéticamente distinta: de las células somáticas: afecta al individuo líneas Blaschko (las células muestran diferente grado de pigmentación) de la línea germinal: afecta a la descendencia si correspondiera a línea germinal gametos con diferente constitución genética

6. 7. Anticipación: expansión repetitiva 7. Anticipación: expansión repetitiva El fenómeno de anticipación genética consiste en un patrón de herencia en el que un determinado trastorno va apareciendo en las sucesivas generaciones a una edad más temprana y de modo más severo. Se debe a la expansión de secuencias de trinucleótidos inestables Enfermedad de Huntington (HD) CAG en parte codificante de 4p16.3 39 copias 90 años 40 “ 59 “ 41 “ 54 “ 42 “ 37 “ 50 “ 27 “ 900 Distrofia miotónica (DMPK). Kinasa. Repeticiones CTG en 3’ de 19q31.2 que afecta a la estabilidad del mRNA. Fenotipo: Deterioro muscular facial progresivo, arritmias, problemas de deglución, atrofia testicular. Normal: 5-37 copias. Premutación/leve 70-130 clásica 130-630 pediátrica 630-1050 nacimiento 1070-1900 175 5

7. neurodegenerativas ¿Esquizofrenia? repetición en región no codificante

8. 8. Impresión genómica (impronta) No todos los genes tienen la misma actividad en ambos cromosomas homólogos La expresión de algunos genes depende de su origen paterno/materno: embriones manipulados para que sus genomas tengan un origen bien paterno o materno, no son viables los abortos humanos triploides difieren dependiendo de si el genoma adicional es paterno o materno ciertos caracteres humanos son dominantes, pero sólo se manifiestan cuando se heredan de uno de los progenitores. Diferente penetrancia. la deleción de ciertas regiones provoca la aparición de fenotipos diferentes: Síndrome de Prader-Willi/Angelman ¿Que alcance tiene la impresión genómica? 2007, Nueva 'piedra Rosetta' Se estima que la impresión genómica supone cerca del 1% del genoma humano. Hasta ahora sólo se habían identificado una docena de estos genes. Sin embargo, utilizando un programa informático (Piedra de Rosetta) se han encontrado 156 nuevos genes que definen la impronta genética. Se han verificado dos de ellos: KCNK9 en el cromosoma 8, donde hasta ahora no se había encontrado ninguno. Un gen muy activo en el cerebro, conocido por producir cáncer y que también podría estar relacionado con el trastorno bipolar y la epilepsia. DLGAP2, posiblemente sea un tumor-supresor del cáncer de vejiga.

9. La impresión genómica requiere ser borrada en la linea germinal

10. 8. Impresión genómica Síndrome de Prader-Willi/ Síndrome de Angelman (15q11-13) Normal Síndrome de Prader-Willi Síndrome de Angelman SNRP(ribonucleoproteína) Hipotonía, obesidad, mórbida, dificultad de aprendizaje, hipogonaidismo. Expresada en cerebro UBE3A (procesamiento de otras proteínas en áreas del cerebro) retraso mental, ataxia, microcefalia activo inactivo

11. Modos de regulación de genes sometidos a “imprinting” Región de Metilación Diferencial (DMR), a nivel de transcripción y está relacionado con el grado de metilación del DNA de las regiones improntadas, ricas en islas CpG y que además difieren en grado de acetilación y metilación de las histonas Co-regulación de dos genes sometidos a impronta recíproca La unión de un"aislador" bloquea la acción de un “potenciador”

12. Síndrome de Beckwith-Wiedemann Fenotipo: bebés muy grandes al nacer, Riesgo de cánceres. Síndrome de Silver-Russell Fenotipo: bebés muy pequeños al nacer Beckwith-Wiedemann Silver-Russell Síndrome de Prader-Willi/ Angelman Angelman Prader-Willi ver video de figura 16.4 de F.J. Novo Villaverde

13. 9. Disomía uniparental Se define como la presencia de dos cromosomas determinados, heredados de un solo progenitor a a A finales de los 80’: mujer afectada de FQ con un solo progenitor portador isodisomía varones hemofílicos por transmisión paterna heterodisomía heterodisomía copias homólogas isodisomía copias idénticas

14. 10. Herencia mitocondrial La herencia mitocondrial es matrilineal, es decir, el ADN mitocondrial se hereda solo por vía materna. ningún varón afectado transmite la enfermedad. se pueden identificar mujeres portadoras asintomáticas (flechas rojas) debido a los distintos grados de heteroplasmia (diferentes poblaciones de DNAmt). Con frecuencia las mujeres que transmiten la enfermedad no llegan a desarrollar el cuadro clínico completo. Enfermedades originadas por mutaciones puntuales Neuropatía óptica hereditaria de Leber (NADH) ceguera por lesión del nervio óptico Síndrome de Leigh (ATP sintetasa): pérdida motora y del habla MELAS (tRNA): sordera, diabetes, demencia MERRF: epilepsia, ataxia y debilidad muscular

15. Daniel J. Driscoll