"Vasculopatie periferiche: dalla stratificazione del rischio alle nuove prospettive terapeutiche"

1. "Vasculopatie periferiche: dalla stratificazione del rischio alle nuove prospettive terapeutiche" Dott. Luca Santoro Servizio di Angiologia Complesso Integrato Columbus - Università Cattolica del Sacro Cuore Istituto di Patologia Speciale Medica e Semeiotica Medica

2. AOP: cenni epidemiologici • Prevalenza totale: 3-10% • soggetti > 70 anni: prevalenza del 15-30% • Sintomi tipici: 10-30% dei pazienti con AOP • Sintomi atipici: 30-40% dei pazienti con AOP • Assenza sintomi: 30-50% dei pazienti con AOP Solo in 1/3 dei pazienti, AOP è diagnosticata e trattata

3. AOP: comorbidità

4. Increased risk VS general population (%) Myocardial infarction Original event Stroke 5–7 x greater risk (includes death) Myocardial infarction 3–4 x greater risk (includes TIA) Stroke 2–3 x greater risk (includes angina and sudden death) 9 x greater risk 2–3 x greater risk (includes TIA) Peripheral arterial disease 4 x greater risk (includes fatal MI and other CHD death) AOP: comorbidità • Il rischio di eventi CV maggiori • è correlato alla severità di AOP

5. AOP: prognosi e storia naturale

6. AOP: quadro clinico CLAUDICATIO INTERMITTENT Quadro clinico (descritto come stanchezza, dolore o crampo) riproducibile con l’esercizio fisico ed alleviato dal riposo Localizzazione dolore Localizzazioni lesioni ATS Femoro-poplitee Aorto-iliache Tibiali Poplitee Iliaco-femorali Polpaccio Anca-gluteo Malleolo-piede Gamba Coscia

7. AOP: CLASSIFICAZIONE

8. Condizione clinica caratterizzata da dolore ischemico cronico a riposo, ulcere cutanee e/o gangrene attribuibili a occlusione arteriosa evidenziata con metodi obiettivi ISCHEMIA CRITICA CRONICA

9. I dati pressori caratterizzanti sono: pressione alla caviglia <50-70 mmHg, oppure pressione dita piede < 30-50 mmHg, oppure pressione parziale transcutanea di O2 < 10 mmHg La prognosi prevede il ricorso ad amputazioni maggiori entro 6-12 mesi qualora non intervengano significativi miglioramenti emodinamici. ISCHEMIA CRITICA CRONICA

10. ISCHEMIA ACUTA DEGLI ARTI INFERIORI Qualsiasi riduzione improvvisa della perfusione dell’arto che causa una minaccia potenziale alla vitalità dell’arto stesso, la cui presentazione avviene in genere entro 2 settimane dall’evento acuto 5 P → PAIN, PARALYSIS, PARESTHESIAS, PULSELESS, PALLOR

11. AOP: fattori di rischio • Tabagismo • Diabete/iperglicemia • Età • Ipertensione arteriosa • Dislipidemie • Insufficienza renale • Sesso maschile • Etnia

12. AOP: diagnosi • ABI • Eco-color-Doppler • Esami di II livello (Angio-TC; Angio-RM; Angiografia) - Permette di individuare la AOP in pts asintomatici - Fornisce rilevanti informazioni prognostiche - Inutile per i vasi tibiali non compressibili (calcificazioni secondarie a diabete, IRC, età avanzata) • Metodica accurata • Metodica diffusa • Metodica non invasiva • Metodica ripetibile • Costi contenuti

13. TERAPIA DELLE ARTERIOPATIE OBLITERANTI PERIFERICHE

14. Terapia delle AOP FINALITA’ DEGLI INTERVENTI TERAPEUTICI • PRESERVARE LA FUNZIONE DELL’ARTO: • aumentando l’autonomia di marcia • aumentando la pervietà a breve/lungo termine delle rivascolarizzazioni • prevenendo l’ischemia cronica critica, l’ischemia acuta e le amputazioni • PREVENZIONE SECONDARIA CARDIOVASCOLARE: • limitando morte e disabilità dovute ad Ictus • limitando morte e disabilità dovute ad cardiopatia ischemica

15. Terapia delle AOP • Controllo dei fattori di rischio • Terapia antiaggregante • Esercizio fisico • Farmaci per la claudicatio • Rivascolarizzazione

16. Controllo dei fattori di rischio: FUMO Il fumo è, insieme al diabete, il fattore di rischio più importante per la progressione dell’AOP Più dell’80% dei pazienti con AOP è fumatore o ex-fumatore “Heavy smokers” hanno rischio x 4 di claudicatio intermittent Gravità AOP aumenta con n° sigarette Il fumo è associato ad un’incidenza di amputazione 11 volte maggiore Associazione con AOP più importante che con CAD OBIETTIVO: CESSAZIONE COMPLETA • METODI • Educazione sanitaria • Programmi formali di cessazione con assistenza di psicoanalisi • Terapia sostitutiva con nicotina → cerotti transdermici, gomme, spray nasali… • Farmaci → FDA si a bupropione (ZYBAN) no a clonidina (CATAPRES) e nortriptilina (PAMELOR) • Integratori: iperico e biancospino • Agopuntura

17. Controllo dei fattori di rischio: FUMO • EFFETTI • Riduzione del rischio di morte per cause cardiovascolari • Rallentata evoluzione AOP → CLI • Miglior esito degli interventi di rivascolarizzazione • Può aumentare l’autonomia di marcia Ad 1 anno Ma a lungo termine… 0.1% da soli 5% con programma educativo sanitario 16% con terapia sostitutiva 30% con bupoprione …..solo il 10% riesce a smettere Rigotti NA, N Eng J Med 2002 Jorenby DE , N Eng J Med 1999

18. Controllo dei fattori di rischio: DIABETE - Rischio di claudicatio intermittent x 2 • Amputazioni > 5-10 volte • Ogni 1% aumento di HbA1c – 26% aumento rischio di AOP Selvin et al, Ann Intern Med 2004 OBIETTIVO ACC\AHA 2005 Circulation 2006 TASC II J Vasc Surg 2007

19. Controllo dei fattori di rischio: DIABETE • METODI • Dieta, calo ponderale, esercizio fisico • Farmaci (insulina, Ipoglicemizzanti orali, etc.) EFFETTI • Favorevoli, ben documentati, sulla progressione della microangiopatia (retinopatia e nefropatia) • Miglioramento degli outcome cardiovascolari • Non esistono trials controllati sugli effetti della terapia antidiabetica sulla storia naturale dell’AOP

20. OBIETTIVO Controllo dei fattori di rischio: DISLIPIDEMIA • - Multipli fattori di rischio maggiori (specialmente diabete) • - Fattori di rischio severi e poco controllati • (es. fumo non interrotto) • - Multipli fattori di rischio della sindrome metabolica • - Sindrome coronarica acuta In patients with coronary artery disease and low HDL cholesterol levels, one study found that gemfibrozil reduced the risk of nonfatal myocardial infarction or cardiovascular death by 22%. N Engl J Med 1999;341:410–8.

21. METODI - Modifica stile vita (dieta ed attività fisica regolare) Farmaci: Statine Fibrati (efficacia non provata su AOP, ma solo su CAD) Controllo dei fattori di rischio: DISLIPIDEMIA • EFFETTI (solo statine) - Aumento autonomia di marcia • Aumento ABI • Rallenta progressione AOP - Miglioramento qualità della vita - Miglioramento outcome perioperatori - Riduzione del rischio cardiovascolare Cochrane Reviews 2007

22. Controllo dei fattori di rischio: DISLIPIDEMIA Oltre ad abbassare i livelli di lipidi, le statine possono ridurre il grado di infiammazione come dimostrato dalla riduzione dei livelli ematici di PCR “…Alte dosi di statine e livelli più bassi di LDL-colesterolo sono entrambi indipendentemente associati con un migliore outcome in pazienti con AOP. Questi risultati supportano l’idea che le statine abbiano effetti favorevoli non solo per la capacità di abbassare i livelli plasmatici di lipidi, e dovrebbero quindi essere considerati in tutti i pazienti con AOP, a prescindere dai livelli plasmatici di lipidi” Albert MA et al:JAMA 2001 Pazienti che hanno livelli più bassi di PCR dopo terapia con statine hanno un outcome clinico migliore, a prescindere dal riscontro lipidico ottenuto Ridker PM et al:N Eng J Med 2005 Harm Feringa et al:J Vasc Surg 2007

23. OBIETTIVO Controllo dei fattori di rischio: IPERTENSIONE ARTERIOSA • METODI • Dieta • Stile di vita • Terapia farmacologica Ahimastos AA et al:Ann Intern Med 2006

24. Terapia delle AOP • Controllo dei fattori di rischio • Terapia antiaggregante • Esercizio fisico • Farmaci per la claudicatio • Rivascolarizzazione

25. OBIETTIVO Impiego in tutti i pazienti con AOP nota FARMACI UTILIZZATI Aspirina Tienopiridine Picotamide Dipiridamolo Cilostazolo FARMACI ANTIAGGREGANTI • EFFETTI • Favorevoli, ben documentati, sugli outcome cardiovascolari • Aumentano l’autonomia di marcia • Rallentano la progressione AOP CHEST 2008

26. FARMACI ANTIAGGREGANTI: ASPIRINA

27. FARMACI ANTIAGGREGANTI: ASPIRINA Libretti A, Catalano M. Treatment of claudication with dipyridamole and aspirin. Int J Clin Pharmacol Res 1986;6:59-64. 54 pazienti La combinazione di aspirina e dipiridamolo incrementa l’autonomia di marcia. GoldHaber SZ, et al. Low-doseaspirin and subsequentperipheralarterialsurgery in the Physicians’HealthStudy. Lancet 1992;340:143-35 22071 medici sani Follow up: 60± 2 mesi. 56 soggetti (20 aspirina, 36 placebo) hanno fatto ricorso a chirurgia (OR 0.54, 95% CI 0.30 to 0.95; p=0.03)

28. FARMACI ANTIAGGREGANTI: CLOPIDOGREL 19185 pazienti totali: Riduzione del rischio relativo di 8,7% 6452 pazienti con AOP: Riduzione del rischio relativo di 23.8% Lancet 1996;348:1329–39.

29. FARMACI ANTIAGGREGANTI: CLOPIDOGREL Lancet 1996;348:1329–39.

30. FARMACI ANTIAGGREGANTI: CLOPIDOGREL Lancet 1996;348:1329–39.

31. FARMACI ANTIAGGREGANTI: TICLOPIDINA TICLOPIDINE Benefit on mortality (OR 0.68, 95% CI 0.49 to 0.95) and need for revascularisation (OR 0.62, 95% CI 0.41 to 0.93). Antithrombotic drugs in the primary medical management of intermittent claudication: a meta-analysis. Thromb Haemost 1999;81:715–22. Reduction in postoperative reocclusion (OR 0.53, 95% CI 0.33 to 0.85) and a near-significant reduction in amputation (OR 0.29, 95% CI 0.08 to 1.01). Antiplatelet therapy and other interventions after revascularisation procedures in patients with peripheral arterial disease: a meta-analysis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2000;19:370–80.

32. FARMACI ANTIAGGREGANTI: TIENOPIRIDINE … However, ticlopidine is associated with a substantial risk of leukopenia and thrombocytopenia, requiring close hematological monitoring. Because of these side effects, clopidogrel has replaced ticlopidine as the thienopyridine of choice … … monotherapy with clopidogrel may be marginally superior to aspirin, although the confidence interval in CAPRIE bordered on no effect. The cost of monotherapy with clopidogrel (especially for lifetime therapy) is much higher than that of aspirin …

33. Doppia antiaggregazione ASA + CLOPIDOGREL vs ASA alone Riduzione del rischio raddioppiata tra i 272 pazienti con ECVD vs NO ECVD (47.9%, 95% CI 24.2% to 73.9%, vs 18.2 %, 95% CI 10.5 % to 39.5 %,)

34. Doppia antiaggregazione STUDIO CHARISMA: ASA + CLOPIDOGREL vs ASA alone NESSUN BENEFICIO dell’associazione con clopidogrel sul rischio di eventi cardiovascolari maggiori sia considerando la totalità della popolazione (15603 pazienti; RR 0.93, 95% CI 0.83 to 1.05) sia considerando solo quelli con AOP (3531 pazienti; RR 0.87, 95% CI 0.67 to 1.13). Bhatt DL et al, N Engl J Med. 2006

35. Doppia antiaggregazione STUDIO MATCH: Clopidogrel +ASA vs Clopidogrel alone • Differenza nel ridurre eventi cardiovascolari maggiori NON significativa • Nessun dato specifico su pazienti affetti da AOP

36. Doppia antiaggregazione … In summary, long-term combined antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin likely carries a higher risk of bleeding, and results have failed to convincingly demonstrate superiority of dual therapy or reducing major vascular events in the long term …

37. Terapia delle AOP: Farmaci anticoagulanti (eparina non frazionata, eparina a basso peso molecolare ed anticoagulanti orali) Nessun beneficio di EPARINA, EBPM o anticoagulanti orali, a fronte di un aumentato rischio di eventi emorragici maggiori, in special modo con gli anticoagulanti orali. CHEST 2008

38. Terapia delle AOP • Controllo dei fattori di rischio • Terapia antiaggregante • Esercizio fisico • Farmaci per la claudicatio • Rivascolarizzazione

39. OBIETTIVO: almeno 3 sedute alla settimana di almeno 30’ per almeno 3-6 mesi ESERCIZIO FISICO EFFETTI (mantenuti a 2 anni) Marcato aumento autonomia di marcia (+50-200%) Maggiore di quello ottenibile con pentossifillina (20-25%) Maggiore di quello ottenibile con cilostazolo (40-60%) Comparabile al bypass chirurgico Watson L et al. Cochrane Database Syst Rev 2008

40. ESERCIZIO FISICO …an exercise program (and treatment of modifiable risk factors) should be considered the first line therapy for intermittent claudication. Drug therapy to treat the symptoms of claudication should be considered as a second line of treatment (Livello di evidenza 1A).

41. Terapia delle AOP • Controllo dei fattori di rischio • Terapia antiaggregante • Esercizio fisico • Farmaci per la claudicatio • Rivascolarizzazione

42. TERAPIA DELLA CLAUDICATIO CILOSTAZOLO • Esperienza più che ventennale in Giappone (1988) ed in seguito in altri 9 paesi Asiatici, fra cui Cina e Sud Corea, ed in America Latina con indicazioni allargate (anche ulcere, sensazione di freddo, prevenzione di restenosi) • Approvazione FDA negli USA nel 1999 come farmaco anticlaudicatio • Approvazione nel Regno Unito dal 2001, in uso anche in Germania ed Irlanda • Approvazione in Italia e commercializzazione da aprile 2009

43. CILOSTAZOLO – Proprietà farmacologiche Effectors PDE3 Cilostazolo cAMP Adenylate Cyclase 5’AMP Phosphorylation of PKA substrates Interleukin 6 Lipid Hydroperoxides Tumour Necrosis Factor Nitrous Oxide Transcription Factor E2F ↑ Contrattilità Cardiaca ↑ Rilasciamento delle CML con vasodilatazione ↓ Proliferazione cellule muscolari lisce ↓ Aggregazione Piastrinica ↓ Lipidi plasmatici Multipli effetti potenziali favorevoli (..ed effetti collaterali!)

44. CILOSTAZOLO – Proprietà farmacologiche • Cilostazolo è un inibitore selettivo della fosfodiesterasi 3A • Si differenza dagli altri inibitori della PDE 3 per la capacità di bloccare il re-uptake della adenosina • Sonostatisviluppatimoltriinibitoridella PDE3, traiqualiilmilrinone, ilvesnarinone, l’enoximoneedilpimobendano. Questiinibitorisonostatistudiati come farmaciinotropinelloscompensocardiaco grave, ma illorouso è statoabbandonato per un aumentodimortalitàneipazientitrattati. La capacità del Cilostazolo di indurre anche un’inibizione del re-uptake dell’adenosina determina effetti sulla contrattilità miocardica e sulla frequenza cardiaca significativamente minori di quello del milrinone e di altri farmaci simili

45. CILOSTAZOLO – Farmacocinetica • L’assorbimento è rapido e non influenzato dalla dose • Il cibo aumenta l’assorbimento di circa il 25% • Cilostazolo deve essere assunto 30 minuti prima o due ore dopo la colazione e il pasto serale • A seguito di somministrazione di dosaggi multipli di cilostazolo 100 mg due volte/diein pazienti con patologia vascolare periferica lo steady state viene raggiunto entro 4 giorni. • Metabolizzazione epatica ad opera del sistema citocromo P450 • Eliminazione prevalentemente renale (circa 75%); il resto con le feci • La farmacocinetica del cilostazolo e dei suoi metaboliti non è stata interessata in modo significativo dall’età o dal sesso dei soggetti sani di età compresa fra 50 e 80 anni → Nessuna variazione della dose nel paziente anziano

46. CILOSTAZOLO – Farmacocinetica • Insufficienza renale • Non è necessario un aggiustamento del dosaggio in pazienti con clearance della creatinina >25 ml/min • Cilostazolo è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina < 25 ml/min (l’eliminazione è renale!!). • Insufficienza epatica • Nei pazienti con epatopatia lieve non è necessario un adattamento del dosaggio • Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave, ma essendo prevalentemente metabolizzato attraverso gli enzimi epatici, è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

47. CILOSTAZOLO - Interazioni • Omeprazolo e lansoprazolo (induttori citocromo P450) (associazione controindicata in Europa – dosi dimezzate in USA) • Diltiazem (associazione controindicata in Europa – dosi dimezzate in USA) • Eritromicina (associazione controindicata in Europa – dosi dimezzate in USA) • Altri (es. ketoconazolo, fluoxetina, sertralina): mancano studi ma probabile incremento delle concentrazioni di cilostazolo e suoi metaboliti (forti inibitori citocromo P450) • La somministrazione di una singola dose di 100 mg di cilostazolo con 240 mg di succo di pompelmo (potenteinibitore del sistemacitocromo P-450 3A4) non ha determinato effetti notevoli sulla farmacocinetica del cilostazolo

48. CILOSTAZOLO - Associazioni CILOSTAZOLO - ASPIRINA • Studi a lungo termine: • Numero limitato di pazienti (n= 201) • Dosi e durata trattamento variabili: (75 – 80 – 325 mg per 54 – 137 g.) • Non è emersa nessuna tendenza manifesta di un’incidenza maggiore di eventi emorragici avversi nei pazienti che assumevano cilostazolo e aspirina rispetto ai pazienti che assumevano placebo e dosi equivalenti di aspirina. • Nessun cambiamento significativo • Parametri della coagulazione • Aggregazione piatrinica • Si raccomanda di non superare la dose giornaliera di 80 mg.

49. CILOSTAZOLO - Associazioni CILOSTAZOLO - ANTICOAGULANTI • In uno studio clinico con dose singola assenza di inibizione del metabolismo della warfarinao effetti sui parametri della coagulazione. • Tuttavia, è necessaria cautela in pazienti trattati contemporaneamente con cilostazolo e agenti anticoagulanti, rendendo necessario un monitoraggio frequente per ridurre la possibilità di emorragie.

50. CILOSTAZOLO – STUDI CLINICI • Trial multicentrico randomizzato • DURATA: 24 SETTIMANE • 516 pts trattati con placebo, Cilostazolo 50 mg bid o Cilostazolo 100 mg bid Ciilostazolo100 mg bid (n=140) Cilostazolo 50 mg bid (n=139) Placebo (n=140) Velocità =3.2 kmph Velocità =3.2 kmph 129.1 67.5 Maximal WalkingDistance Pain-freewalkingdistance 48.6 67.3 23.1 26.8 Grado Grado Ciilostazolo100 mg bid (n=140) Cilostazolo 50 mg bid (n=139) Placebo (n=140) 12.5 12.5 6.0 METs 6.0 METs 0 0 Distanza in metri Distanza in metri Arch. InternMed. 1999; 159: 2041-2050