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Revisi ó n de los Fundamentos de la Resistencia de Tratamiento de VIH

Revisi ó n de los Fundamentos de la Resistencia de Tratamiento de VIH. Ann Khalsa, MD, MSEd, AAHIVS Centro de Salud Familiar La Fe, Centro de CARE Texas-Oklahoma Centro de Educaci ó n y Entrenamiento de SIDA El Paso, Texas, EEUU. Causas de la Resistencia ARV.

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Revisi ó n de los Fundamentos de la Resistencia de Tratamiento de VIH

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Presentation Transcript

  1. Revisión de los Fundamentos de laResistencia de Tratamiento de VIH Ann Khalsa, MD, MSEd, AAHIVS Centro de Salud Familiar La Fe, Centro de CARE Texas-Oklahoma Centro de Educación y Entrenamiento de SIDA El Paso, Texas, EEUU

  2. Causas de la Resistencia ARV Niveles no terapéuticos de medicamentos: Dosis tardes o no tomadas Interacciones entre drogas o alimentos (ej. toronja) Regímenes no-sorpresivos: Regímenes ARV antiguos: de medicamentos singulares o dobles Regímenes de < 3 medicamentos activos Ej.: la adición de un nuevo agente a un régimen fallido Recirculación de medicamentos previamente fallidos Resistencia trasmitida Infección primaria o superinfección secundaria

  3. Resistencia por Dosis Fallidas Adapted

  4. Dosis Fallidas:¿Tomar Cuando Recuerda o Espera Hasta La Dosis Proxima? CI 90 T-0 12 hrs 24 hrs 36 hrs Dosis de Dos Veces al Día

  5. Dosis Fallidas:¿Tomar Cuando Recuerda o Espera Hasta La Dosis Proxima? CI 90 * T-0 12 hrs 24 hrs 36 hrs Dosis de Dos Veces al Día

  6. Dosis Fallidas:¿Tomar Cuando Recuerda o Espera Hasta La Dosis Proxima? CI 90 * T-0 12 hrs 24 hrs 36 hrs Dosis de Dos Veces al Día

  7. Índice de Desarrollo y Pruebas de Resistencia Resistencia mutaciónes contra medicamentos Indice de Desarrrollo  variable: MedicinasÍndiceNivel# Mutaciónes 3TC, NNRTI Days ~100x 1 NRTI’s, PI Weeks ~20x ~3-5 Pruebas: Carga Viral: Detección de problema Genotipo: Mutaciónes specificos Fenotipo: Nivel de resistencia Fenotipo Virtual: Aproxidimación por los mutaciónes

  8. Virus SensibleObstrucción del Sitio Activo Con Med. IP (RTV) ocupa dominio central de elatascamiento del substrato Major IP Mut’s: 46, 82, 84, 90 Clavel F, Hance AJ. NEJM. 2004;350: 1023-1035. CRF Clavel, OI 2005, #180

  9. Protease Inhibitor ResistanceSteric Hindrance Mechanism Virus ResistenteFalta de Obstrucción del Sitio Activo Con Med. Proteasa Sensible Proteasa Resistente El sitio activo abrió – la prevención del atascamiento de la droga – demostrado para el lopinavir Clavel F, Hance AJ. NEJM. 2004;350: 1023-1035. CRF Clavel, OI 2005, #180

  10. Prueba del Genotipo de Mutaciónes Nucleic acid mutation  amino acid change Nuc: AAA AUG AGT AAA GUG AGCAA: Lys MetSer Lys ValSer Structural change Non-structural change • Genotype Nomenclature: • M 184 V Wild Type AA Mutant AA

  11. Ejemplo del Genotipo

  12. Los Patrones de Mutaciones Seleccionadas pornRTIs Abacavir Didanosine Emtricitabine Lamivudine Stavudine Tenofovir Zidovudine Observe patrones de resistencia-cruzado entre las drogas El desarrollo de 184 puede retrasar/previene el desarrollo de TAMS © 2008. The International AIDS Society–USA

  13. Multi-nRTI Resistance: 69 Insertion Complex (affects all nRTIs currently approved by the US FDA) Multi-nRTI Resistance: 151 Complex (affects all nRTIs currently approved by the US FDA except tenofovir) Multi-nRTI Resistance: Thymidine Analogue-associated Mutations (TAMs; affect all nRTIs currently approved by the US FDA) Mutaciones Que Causan Resistencia-Cruzada Total de la Clase TAMS © 2008. The International AIDS Society–USA

  14. Resistencia-Cruzada entrenRTIs por los “Patrones” Abacavir Didanosine Emtricitabine Lamivudine Stavudine Tenofovir Zidovudine 3 TAMS + 184 5 TAMS Observe resistencia-cruzado despues AZT/d4T – 3TC/FTC 3 TAMS + 184 © 2008. The International AIDS Society–USA

  15. Ejemplo del Genotipo

  16. Mutaciones Seleccionadas porNNRTIs Efavirenz Etravirine Nevirapine X © 2008. The International AIDS Society–USA Caso A – JB – 1/04

  17. Mutaciones Seleccionadas porPIs Atazanavir +/-ritonavir Darunavir/ritonavir Fosamprenavir/ritonavir Indinavir/ritonavir Lopinavir/ritonavir © 2008. The International AIDS Society–USA Caso A – JB – 1/04

  18. Mutaciones Seleccionadas porPIs - 2 Nelfinavir Saquinavir/ritonavir Tipranavir/ritonavir © 2008. The International AIDS Society–USA

  19. GenotypicEvaluación de Resistencia Por el genotipo(“mutaciónes”) Virus Resistente Medications Med. Nuevo No Cruz-Resistente

  20. FenotipoEvaluación de Resistencia Via phenotype(“fold-resistance”)  Conc. De Med. [ 10x  ] [ 4x  ]  Conc. De Med. Virus Resistente  Resistencia 2 mut’n4x resist. 3 mut. 10x resist Medications

  21. Prueba de Fenotipo: Concentracións de Med. Resistente Recombinant assay w/ serial dilutions  Dose Response Curves 100 % - Referencia: Virus Normal Paciente: Virus Resistente 50 % SORPR. VIRAL CONCENTRACION DE MED. CI50 – Nor. CI50 – Resist. Fold Resistance

  22. SAMPLE REPORT | | | | |  Susceptibility=bars to RIGHT ofCut-Off Levels Susceptibility=bars to LEFT ofCut-Off Levels        |   

  23. Causas de la Resistencia ARV Niveles no terapéuticos de medicamentos: Dosis tardes o no tomadas Interacciones entre drogas o alimentos (ej. toronja) Regímenes no-sorpresivos: Regímenes ARV antiguos: de medicamentos singulares o dobles Regímenes de < 3 medicamentos activos Ej.: la adición de un nuevo agente a un régimen fallido Recirculación de medicamentos previamente fallidos Resistencia trasmitida Infección primaria o superinfección secundaria

  24. Caso De La Resistencia Transmitida Y De La Progresión Rápida - 1 HSH, últimos años 40s, en un estudio de los HSH de VIH- Saludable antes Mayo 2003 (ultima examen VIH-) ……. Enfermedad febril temprano de Nov. 2004 Diagnosticado VIH+ mediados de Dic. 2004 CD4 bajo último de Dic. 2004 • Referido a centro de Investigación: - Infección de VIH confirmado - “Detuned Assay” positivo  VIH+ anteriormente - Progresión rapida:fatiga, pérdida de peso, SIDA avanzado EIA+ WB+ VIH EIA- / WB-       2000- 1500- 1000- 500- 0- 27 Sep 00 17 Abr 01 7 En 02 13 Nov 02 9 Mayo 03 8 Dic 04 15 Dic 04 29 Dic 04 12 En 05 19 En 05 2 Feb 05 -700,000 -600,000 -500,000 -400,000 -300,000 -200,000 -100,000 -0 Cuenta absoluta del Linfocito (celuals/mm3) Plasma VIH-1 RNA (copias/ml) • Historia: • Exposiciones sexuales anónimas múltiples sobre 48 horas en Oct 04 • Sexo anal: pasivo y activo • Con metanfetamina            Años Meses CD4 (celulas/mm3) 80 65 28 39 CD8 (celulas/mm3) 1012 839 434 571 Cociente (CD4:CD8) 0.07 0.08 0.06 0.07 M.Markowitz, Lancet 2005, 365:1031

  25. Caso De La Resistencia Transmitida Y De La Progresión Rápida - 2 • Resultados de Genotipo • IRTn: 41L, 67D/N, 118I, 184V/I, 210L/G/M/R/V/W, 215C/Y, 219E • IRTnn: 101E, 181I • IP: 10L, 33F, 34Q, 46I, 54M, 63P, 71V, 84V, 89V, 90M • Resultados de Fenotipo: • RESISTENCIA MÚLTIPLE: • Todos IRTn • IRTnn (¿hiperactivo- susceptibilidad?)

  26. 2 Maneras De Conseguir Resistencia De Meds Diferente Maneras para Prevenir Resistencia Resistencia Transmitida Primaria De una pareja con resistencia adquirido quién: Sabía que lo infectaron Había visto a un médico Había sido la medicina prescrita A un recipiente que engancha a comportamiento de riesgo elevado Resistencia Adqirida Secundaria Después del tratamiento no-represivo VIH+Sexo Seguro VIH-Sexo Seguro Adherencia a Tratamiento Adaptado de D. Richman. CROI 2005 session #2

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