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FIOCRUZ / IPEC ENSAIOS CLÍNICOS E META-ANÁLISE Revisão sistemática / Meta-análise Fundamentos PowerPoint PPT Presentation


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FIOCRUZ / IPEC ENSAIOS CLÍNICOS E META-ANÁLISE Revisão sistemática / Meta-análise Fundamentos Carlos de Andrade [email protected] Introdução Justificativa Conceitos Etapas Viés Heterogeneidade Exemplos Considerações finais.

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FIOCRUZ / IPEC ENSAIOS CLÍNICOS E META-ANÁLISE Revisão sistemática / Meta-análise Fundamentos

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Presentation Transcript


Fiocruz ipec ensaios cl nicos e meta an lise revis o sistem tica meta an lise fundamentos

FIOCRUZ / IPEC

ENSAIOS CLÍNICOS E META-ANÁLISE

Revisão sistemática / Meta-análise

Fundamentos

Carlos de [email protected]


Fiocruz ipec ensaios cl nicos e meta an lise revis o sistem tica meta an lise fundamentos

  • Introdução

  • Justificativa

  • Conceitos

  • Etapas

  • Viés

  • Heterogeneidade

  • Exemplos

  • Considerações finais


Fiocruz ipec ensaios cl nicos e meta an lise revis o sistem tica meta an lise fundamentos

Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Exemplos / Heterogeneidade / Viés / Considerações finais

Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Viés / Heterogeneidade / Exemplos / Considerações finais

Introdução

Como é construído o

conhecimento científico?


Fiocruz ipec ensaios cl nicos e meta an lise revis o sistem tica meta an lise fundamentos

Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Exemplos / Heterogeneidade / Viés / Considerações finais

Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Viés / Heterogeneidade / Exemplos / Considerações finais

  • Introdução

  • acúmulo de informações

  • síntese dos achados


Fiocruz ipec ensaios cl nicos e meta an lise revis o sistem tica meta an lise fundamentos

The Medical Review Article. State of the Science - C. Mulrow - 1987

Avaliação de 50 artigos de revisão publicados no Ann Int Med, Arch Int Med, JAMA, NEJM (1985-86)

Ann Intern Med 1987; 106:485-8


Fiocruz ipec ensaios cl nicos e meta an lise revis o sistem tica meta an lise fundamentos

“Embora atualmente a utilidade de várias intervenções seja testada repetidamente, persiste o costume de buscar evidências em estudos isolados, ao invés de olhar para o corpo de evidências produzidas”

Chalmers I. The scandalous failure of scientists to cumulate scientifically. Abstract to paper presented at: Ninth World Congress on Health Information and Libraries; 2005 Sep

20–23; Salvador, Brazil.

http://www.icml9.org/program/public/documents/Chalmers-131623.pdf


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Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Viés / Heterogeneidade / Exemplos / Considerações finais

necessária melhor síntese possível das informações disponíveis para tomada de decisões na área de saúde


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Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Exemplos / Heterogeneidade / Viés / Considerações finais

Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Viés / Heterogeneidade / Exemplos / Considerações finais

  • produção científica crescente na área de saúde

  • sínteses realizadas de forma simplista


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Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Exemplos / Heterogeneidade / Viés / Considerações finais

Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Viés / Heterogeneidade / Exemplos / Considerações finais

  • baixa qualidade das revisões narrativas

  • não são fontes confiáveis de informações


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Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Exemplos / Heterogeneidade / Viés / Considerações finais

Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Viés / Heterogeneidade / Exemplos / Considerações finais

  • revisões narrativas ou tradicionais:

  • sem critérios de seleção explícitos

  • e

  • sem integração dos resultados


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Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Exemplos / Heterogeneidade / Viés / Considerações finais

Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Viés / Heterogeneidade / Exemplos / Considerações finais

  • O que é uma revisão “tradicional” da literatura?


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Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Exemplos / Heterogeneidade / Viés / Considerações finais

Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Viés / Heterogeneidade / Exemplos / Considerações finais

  • Revisão “tradicional” da literatura

  • resumos qualitativos

  • modo de obtenção dos estudos não explicitado

  • uso das expressões:

  • “nenhuma evidência de uma tendência”

  • “uma associação fraca”


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Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Viés / Heterogeneidade / Exemplos / Considerações finais

  • Introdução

  • O que é uma revisão sistemática?

  • (síntese quantitativa, overview, pooling)


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Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Exemplos / Heterogeneidade / Viés / Considerações finais

Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Viés / Heterogeneidade / Exemplos / Considerações finais

  • Revisão sistemática

  • “uma revisão que é preparada utilizando uma abordagem sistemática para minimizar viéses e erros aleatórios que é documentada em uma seção de “Material e Métodos””

    • Chalmers e Altman

    • Systematic Reviews in Health Care, 1995


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Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Exemplos / Heterogeneidade / Viés / Considerações finais

Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Viés / Heterogeneidade / Exemplos / Considerações finais

Revisão sistemática

decisões em relação à identificação, seleção e inclusão dos estudos devem ser transparentes e estabelecidas antes de iniciar a revisão


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Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Exemplos / Heterogeneidade / Viés / Considerações finais

Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Viés / Heterogeneidade / Exemplos / Considerações finais

O que torna uma revisão

“sistemática”?


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Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Exemplos / Heterogeneidade / Viés / Considerações finais

Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Viés / Heterogeneidade / Exemplos / Considerações finais

  • baseada em uma questão claramente formulada

  • todos os estudos relevantes são identificados

  • avalia a qualidade dos estudos

  • resume a evidência pelo uso de critérios definidos

  • comentários baseados na evidência recolhida


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Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Viés / Heterogeneidade / Exemplos / Considerações finais

O que é uma meta-análise?


Meta an lise

meta-análise?

  • Modo de calcular uma média

  • Estimativa de uma “média” ou “efeito comum”

  • Melhora a precisão de uma estimativa pelo uso de TODOS dados disponíveis


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Meta-análise

“análise estatística de uma coleção de estudos independentes, contrastando e combinando seus resultados, buscando-se identificar padrões consistentes e fontes de discordância entre os achados”

(Greenland, 1988)


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Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Viés / Heterogeneidade / Exemplos / Considerações finais

meta-análise

≠ ???

revisão sistemática


O que uma meta an lise

O que é uma meta-análise?

Parte opcional de uma revisão sistemática

Revisões sistemáticas

Meta-análises


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Karl Pearson, British Medical Journal, 1904


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Evolução da meta-análise

  • 1976 - termo “meta-análise”

  • Gene Glass e Mary Lee Smith:

  • “Primary, Secondary and Meta-Analysis Research”

  • efetividade da psicoterapia para neuroses - 375 estudos


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    Evolução da meta-análise

    Motivação para o estudo de Glass e Lee-Smith

    “The Effects of Psychotherapy: an evaluation”

    (H J Eysenck, 1952)

    2/3 dos indivíduos neuróticos melhoravam em dois anos, independente de serem ou não submetidos à

    psicoterapia.

    Conclusão baseada em 19 estudos,7293 pacientes.

    Em resposta ao artigo de Glass, Eysenck publica:

    “An Exercise of Mega-Silliness”


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    Introdução /Justificativa/ Conceitos / Etapas / Viés / Heterogeneidade / Exemplos / Considerações finais

    • 2.300 revistas biomédicas em 1940

    • 25.000 revistas biomédicas em 1990

    • 4.000 fascículos de revistas biomédicas / mês

    • 2 milhões de artigos médicos / ano

    • 10-15% dos artigos com valor científico duradouro


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    Introdução /Justificativa/ Conceitos / Etapas / Viés / Heterogeneidade / Exemplos / Considerações finais

    Como responder uma pergunta sobre um assunto controverso?


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    Solução 1

    Artigos de revisão “tradicionais”

    “Algumas comparações entre psicoterapia e tratamento medicamentoso sugeriram que o tratamento combinado pode apresentar vantagens sobre tratamentos isolados (ref). Outros estudos mostraram não haver diferenças entre psicoterapia e psicoterapia associada a medicamentose terapia comportamental......”


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    Solução 1

    Artigos de revisão “tradicionais”

    É adequada?

    Por que?


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    • Solução inadequada 1

    • pouca integração do conhecimento produzido pelos estudos

    • conclusões obtidas mais associadas ao revisor do que aos dados

    • utilização de métodos subjetivos

    • ausência de critérios explícitos da


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    • Revisões narrativas

    • apropriadas para:

    • descrever a história e o manejo de um problema

    • descrever avanços mais recentes quando os estudos são raros, preliminares ou apresentam metodologia insuficiente

    • discutir dados a partir de uma teoria ou contexto.

    • integrar conceitualmente dois campos de pesquisa


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    • Revisões narrativas

    • inapropriadas para avaliar a eficácia de:

      • intervenções clínicas

      • intervenções populacionais


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    Solução 2

    vote-counting ou box score

    É adequada?

    Por que?


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    • Solução inadequada 2

    • vote-counting ou box score

    • baseada em afirmações do tipo “a maioria dos estudos encontrou uma associação ...”

    • tamanho amostral e magnitude do efeito dos estudos não considerados


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    Solução 3

    inclusão seletiva de estudos

    É adequada?

    Por que?


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    • Solução inadequada 3

    • inclusão seletiva de estudos

    • autor estabelece a “verdade”

    • esta é defendida sem que o leitor tenha acesso a todas possibilidades


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    Solução 4

    utilização de uma abordagem sistemática para seleção dos estudos e, caso possível, combinação dos resultados obtidos em uma medida-sumário

    É adequada?

    Por que?


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    Solução adequada 4 ????

    realização combinação dos resultados obtidos em uma medida-sumário


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    Justificativa

    Anticoagulantes e IAM

    • Thomas Chalmers - National Health Institute

      • 1959-1985: mais de 20 ensaios clínicos

        efetividade de 22%

      • 1959-1988: 33 ensaios clínicos

      • Meta-análise cumulativa:

        efetividade passível de ser detectada desde 1973,

        com 8 ensaios clínicos


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    Anticoagulantes e IAM

    meta-análise cumulativa – Lou et al, 1992


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    Anticoagulantes e IAM


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    Há um rótulo para dizer qual a comparação e qual o desfecho de interesse


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    Linha horizontal embaixo é a escala de efeito do tratamento


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    Linha vertical no meio: tratamento e controle tem o mesmo efeito


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    A análise combinada é dada em forma de diamante

    Meio – estimativa pontual

    Largura horizontal – intervalo de confiança

    Se o intervalo de confiança CRUZA a linha de ausência de efeito, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre as duas intervenções


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    • Justificativa

    • Limitações dos estudos individuais

      • dificuldade de detectar (ou excluir)diferenças discretas entre efeitos de duas terapias

      • dificuldade logística e custos elevados para recrutar número adequado de pacientes

      • pouca aplicabilidade e dificuldade de generalização dos resultados


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    • Conceitos

    • Objetivos:

    • combinar resultados dos diferentes estudos numa medida única – ???

    • medida-sumário ou combinada (pooled)

    • explorar / explicar fontes de heterogeneidade entre publicações


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    Princípios gerais

    • efeito do tratamento:

    • calculado como média ponderada dos efeitos de cada estudo

    • pesos devem refletir a quantidade de informação de cada estudo

    • estudos são ponderados pelo o inverso da variância do efeito do tratamento de cada estudo


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    • Modelo de efeitos fixos –

    • efeito do tratamento é o mesmo em todos os estudos (só há variância intra-estudo)

    • diferenças observadas sãoatribuídas ao acaso

    • Modelo de efeitos aleatórios –

    • os estudos apresentam efeitos diferentes, distribuídos ao redor de um valor médio

    • (efeito do tratamento)


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    • Etapas

    • análise retrospectiva de estudos

    • necessário rigor em cada etapa

    • mesmos passos seguidos em qualquer pesquisa:

    • ???


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    • Etapas

    • Passos básicos:

      • formulação de hipóteses

      • identificar estudos relevantes

      • avaliar qualidade dos estudos

      • coleta / análise dos dados

      • apresentação dos resultados

      • discussão

    • Qual o passo inicial ???


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    Etapa 1

    1.Formular a pergunta

    i. Ouso de agentes fibrinolíticos reduz a mortalidade pós-infarto do miocárdio? 

    ii. O uso de anticoncepcionais orais reduz o risco de artrite reumatóide? 

    iii. A vacina BCG previne casos de tuberculose?

    iv. O tabagismo aumenta o risco de osteoporose?


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    Pergunta estruturada

    Do adults (aged > 18) using oral(population)

    anticoagulation therapy have fewer episodes ofthrombotic events if they are(outcome)

    self-managed(intervention)

    than those that are managed by doctor/health practitioner? (control)


    Pergunta n o estruturada

    Pergunta NÃO estruturada

    • Is self-management effective?

      • Do que?

      • Para quem?

      • Comparado com o que?

      • O que significa “efetivo”?


    Origem das quest es cl nicas

    Origem das Questões Clínicas

    Diagnóstico: como selecionar e interpretar testes diagnósticos?

    Prognóstico: como antecipar o curso provável de um paciente?

    Terapia: como selecionar tratamentos que causem mais benefícios do que problemas?

    Prevenção: como triar e reduzir o risco de uma doença?


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    Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Viés / Heterogeneidade /Exemplos / Considerações finais

    Etapa 2

    2. Definir critérios de inclusão e de exclusão de estudos

    • Desenho:

    • ensaio clínico, estudos observacionais ??

    ii. Participantes:

    sexo, idade, características clínicas 

    iii. Intervenção e exposição:

    dose, duração, quais substâncias

    iv.Desfechos:

    morte, cura, melhora


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    Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Viés / Heterogeneidade /Exemplos / Considerações finais

    Etapa 3

    3. Identificação de estudos

    i.Referências bibliográficas de artigos

    ii.Bases eletrônicas:

    Medline, Cochrane Library, Biological Abstracts, Embase, Scisearch, Scopus, Lilacs, bancos de dados da indústria farmacêutica ?? (Datastar Service e Dialog Service), etc


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    Introdução / Justificativa/ Conceitos / Etapas / Exemplos / Heterogeneidade / Viés / Considerações finais

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    Etapa 3

    3. Identificação de estudos

    iii. Especialistas

    iv. Registros de ensaios clínicos

    v. Congressos, simpósios

    vi. Busca manual


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    Etapa 4

    4.Seleção de estudos

    i.Preenchem critérios de inclusão/exclusão?

    ii. Pelo menos DOIS investigadores

    iii. Estratégia para discordâncias


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    Etapa 5

    5.Avaliação da qualidade do estudo

    i.Avaliação de mais de um observador 

    ii.Usar “checklists” ao invés de escalas 

    iii. Sempre avaliar o processo de alocação, mascaramento e quebras de protocolo

    iv. Mascaramentodos avaliadores ???


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    Etapa 6

    6.Extração da informação

    i. Formulário para extração de dados

    ii.Mínimo de DOIS investigadores

    iii. Escolha da medida de efeito 

    iv.Obtenção da informação adicional:

    contato com autores, re-análise de estudos individuais


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    Estudo: Vandenbroucke (1986)

    Coletado por: Carlos

    Métodos:

    estudo caso-controle

    questionários enviados pelo correio

    OR e intervalos de confiança calculados pelo método de Woolf

    Participantes: nascidas de 1916 a 1925

    440 pacientes com diagnóstico de AR

    650 pacientes com osteoartrite/tendinoses

    Exposição:

    uso de hormônios femininos antes da doença

    Desfechos:

    desenvolvimento de AR, osteoartrite ou tendinoses


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    Etapa 7

    7. Análise dos dados

    i. Escolha da medida

    ii. Gráficos

    iii. Explorar fontes de heterogeneidade

    iv. Análise de subgrupos

    v. Avaliar presença de viéses


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    Etapa 8

    8.Interpretação dos resultados

    i.Viéses 

    ii.Força da evidência 

    iii.Relevância para pacientes: benefícios x riscos


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    Viés

    desvio da verdade nos resultados de estudos ou inferências, ou o processo que leva a esse desvio (Last 1988)

    Vários fatores na identificação/seleção dos estudos podem levar a distorções nas conclusões de uma meta-análise


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    Fontes de viéses

    • I. Viés de publicação 

    • quando estudos, ou parte de seus dados, não são publicados em função do resultado obtido

    • tendência a produzir predomínio de publicações com resultados positivos

    • mostraram resultados


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    • Exemplos de viés de publicação 

    • Scherer et al (1994):

    • taxa média de publicação de trabalhos originalmente apresentados em forma de abstract foi de 51%

    • Dickersin& Meinert (1992):

    • de 90 teses de doutorado defendidas no Departamento de Epidemiologia da Johns Hopkins, apenas 68% foram publicadas em livros ou artigos


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    Fontes de viéses

    II. Viés de idioma

    Grégoire et al. (J. Clin. Epid., 1995)


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    • Avaliação do viés de publicação

    • gráficos em funil

    • rank test de Begg & Mazumdar

    • teste de regressão linear de Egger


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    Avaliação do viés de publicação

    Gráfico em funil –

    estreptoquinase e IAM


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    Avaliação do viés de publicação

    Gráfico em funil – efeito dos contraceptivos orais sobre o risco de desenvolver artrite reumatóide


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    Heterogeneidade

    Heterogeneidade clínica

    diferenças quanto às características dos participantes, intervenção, variávelde desfecho, duração, etc


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    Heterogeneidade

    Heterogeneidade estatística

    variação entre os resultados dos estudos é maior do que a esperada ao acaso

    .


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    Meta-análise de ensaios clínicos

    x

    Meta-análise de estudos observacionais

    Variabilidade observada entre os ensaios:

    Pode ser atribuída à variação aleatória e fornece estimativa não enviesada do efeito do tratamento

    E nos estudos observacionais ??


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    Efeito dos contraceptivos orais sobre o risco de desenvolver artrite reumatóide

    RRajc = 0,95 (0,78-1,15) – estudos de coorte


    Efeito da terapia de reposi o hormonal sobre o risco de desenvolver artrite reumat ide

    Efeito da terapia de reposição hormonal sobre o risco de desenvolver artrite reumatóide

    ORajc = 0,76 (0,37-1,53) – estudos caso-controle


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    Introdução / Justificativa / Conceitos / Etapas / Viés / Heterogeneidade /Exemplos / Considerações finais

    • Manejo da heterogeneidade

    • Não utilizar modelo de efeitos fixos

    • Não combinar resultados – ???

    • explicar causas da heterogeneidade

    • Combinar estudos usando efeitos aleatórios (conhecer um efeito médio)

    • variância inter-estudos e intra-estudos


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    • Manejo da heterogeneidade

    • estatística Q de Cochran

    • retirada dos estudos até que não seja rejeitada homogeneidade entre os estudos

    • estatística I² de Higgins & Thompson

    • testes gráficos –

    • forest plots e Diagramas de Galbraith

    • meta-regressão


    Efeitos dos contraceptivos orais sobre o risco de desenvolver artrite reumat ide

    Efeitos dos contraceptivos orais sobre o risco de desenvolver artrite reumatóide

    ORajc = 0,73 (0,58-0,92) – estudos caso-controle


    Efeito dos contraceptivos orais sobre o risco de artrite reumat ide

    Efeito dos contraceptivos orais sobre o risco de artrite reumatóide

    Diagrama de Galbraith - estudos caso-controle


    Efeito de antibi ticos no tratamento da rinite purulenta

    Efeito de antibióticos no tratamento da rinite purulenta


    Efeito da bupropiona em rela o ao tabagismo

    Efeito da bupropiona em relação ao tabagismo


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    • Considerações finais

    • Softwares para realização de meta-análises

    • Comerciais

      • Stata

      • SAS

      • Metaxis


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    • Considerações finais

    • Softwares para realização de meta-análises

    • Livres

      • RevMan http://www.cochrane.org/cochrane/revman.htm

      • Meta-analyst ([email protected])

      • R


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    • Considerações finais

    • meta-análise / revisão sistemática

    • metodologia ainda muito criticada

    • caso realizadas por autores diferentes, eventualmente pode apresentar resultados distintos

    • muitos autores a consideram como uma das principais inovações da pesquisa clínica


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    • Considerações finais

    • muitos autores não acreditam nos resultados

    • a inclusão de dados não publicados pode ser problemática, principalmente da indústria farmacêutica

    • necessária obtenção de dados de pacientes individuais

    • muitas vezes não conseguimos combinar os estudos


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    • Considerações finais

    • meta-análise

    • a aplicação clínica dos seus resultados para o paciente individual ainda é um grande desafio

    • permite a identificação de áreas para as quais há necessidade de novos estudos


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