Apresentação: Marília L. Bahia Evangelista Coordenação: Dr Marília Aires

1. Características do ritmo cardíaco anormal antes do diagnóstico clínico de enterocolite necrosante Abnormal heart rate characteristics before clinical diagnosis of necrotizingenterocolitis Stone ML, Tatum PM, Weitkamp JH, Mukherjee AB J Perinatol 2013;33:847-50 Apresentação: Marília L. Bahia Evangelista Coordenação: Dr Marília Aires Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/Hospital Materno Infantil de Brasília/SES/DF Brasília, 28 de dezembro de 2013 www.paulomargotto.com.br

2. Introdução A Enterocolite necrosante (ECN) é a doença intestinal adquirida mais comum em recém-nascido pré-termo (RNPT) e apesar dos avanços na UTIN a mortalidade ainda continua alta em torno de 30%1-3, além do risco de problemas nutricionais e neurológicos a longo prazo4-6. Um dos principais desafios para melhorar é identificar e tratar os recém-nascidos (RN) nos primeiros estágios da ECN, quando os sinais clínicos podem ser sutis e inespecíficos.

3. Introdução Descobrir marcadores da ECN que aparecem antes dos sinais clínicos evidentes facilitaria precocemente terapias dirigidas o que poderia melhorar os resultados. Características do ritmo cardíaco anormal(HRC) foram estabelecidos como um biomarcador para sepse neonatal tardia e mortalidade dos pacientes na UTIN8.

4. Introdução Griffin e Moorman9 mostraram que redução da variabilidade da frequência cardíaca e desacelerações transitórias ocorrem frequentemente na fase pré-clinica da sepse. Esta constatação inspirou o desenvolvimento de um monitor que calcula um índice de características anormais da frequência cardíaca (HRC), uma representação matemática da diminuição da variabilidade e desacelerações da frequência cardíaca que é o aumento de vezes na probabilidade de septicemia serem diagnosticadas no próximo 24 h10,11.

5. Introdução Em um recente ensaio clínico randomizado de 3003 crianças , monitoramento HRC reduziu a mortalidade em recém-nascido de muito baixo peso (RNMBP) de 10,2 para 8,1 % , um resultado estatisticamente significativo e um resultado clinicamente importante12. A fisiopatologia da ECN e sepse dividem semelhanças, como a resposta inflamatória sistêmica, o comprometimento hemodinâmicoe a hipoperfusão dos órgãos14.

6. Introdução Nesse estudo e em outros têm demonstrado queníveis de circulação elevados de citocinas pró-inflamatóriascontribuem para a diminuição da variabilidade da frequência cardíaca15-18. Na ECN o nível de citocinas no sangue são elevados, especialmente quando existe uma significativa necrose intestinal ou bacteremia19. Quando associada a hipomotilidade intestinal, distensão do intestino e íleo tem sido visto um aumento do tônus ​​vagal e alteração de HRC em adultos20,21. Estudos do atores do presente estudo em modelos pré-clínicos indicam que administração peritoneal de bactérias ou fungos, ativa vias nervosas do vago que conduzem a desacelerações transitórias da frequência cardíaca semelhantes aos observados em RN com sepse22. Mudanças do índice HRC pode refletir ativação da via colinérgica anti- inflamatória, que tem um papel crítico na defesa do hospedeiro23.

7. Introdução O índice HRC anormal anteriormente não foi estudado em crianças com NEC e portanto, os autores realizaram uma análise retrospectiva de casos de NEC em RNMBP durante um ensaio clínico randomizado prospectivo com monitoramento do índice HRC. O objetivo do presente estudo foi determinar se o índice HRCpoderiam identificar precocemente os pacientes na fase pré-clínica da doença quando o instituído o tratamento agressivo melhoraria os resultados.

8. Métodos • A população de estudo • Identificados retrospectivamente todos os casos de estágio 2 e 3 de BELL´s nos RN de muito baixo peso (< 1500g) admitidos a partir de janeiro de 2005 a abril de 2010 em três centros participantes em um ensaio clínico randomizado prospectivo de monitoramento do índice de HRC . No ensaio clínico randomizado do índice de HRC (HeRO) , 3003 RNMBP em nove UTIN teve HRC continuamente monitorado e foram randomizados para ter seu índice HRC exibido, ou não exibidos clinicamente, por 120 dias ou até a morte ou alta da UTIN. Os resultados deste estudo foram publicados em 201112. O InstitucionalReview Boards de cada instituição aprovou o ensaio , que requereuconsentimento dos pais e revisão retrospectiva dos dados do paciente identificados para análise atual . Os três centros participantes daanálise atual foram a Universidade de Virginia , Wake Forest University(Hospital de Brenner Crianças e Forsyth Medical Center) e VanderbiltUniversity. • Na Universidade de Virginia , o principal local para o ensaio, os RN de muito baixo peso que não estavam matriculadas no julgamento do HRC era monitorado, mas não exibida para os médicos . Nas outras Unidades , as crianças que não estavam matriculadas no ensaio não tinha monitorização do índice HRC .

9. Métodos • Diagnóstico e aspectos clínicos da ECN • Através da revisão de banco de dados, foram identificados todos os casos de ECN nos três centros, em seguida, identificados casos atendendo aos seguintes critérios : Idade gestacional (IG)IG < 34 semanas, clínica e evidência radiográfica de estágio de Bell II para III , pelo menos 7 dias de idade no diagnóstico e pelo menos 7 dias de tratamento com repouso intestinal e antibióticos.Os sinais clínicos incluíam distensão abdominal, íleo e hematoquezia.Os sinais radiográficos iincluíram dilatação de alças fixas, pneumatose intestinal gás venoso no sistema porta e pneumoperitônio. Foram excluídos os pacientes nos quais o diagnóstico de perfuração intestinal espontânea foi feita no momento da laparotomia, bem como episódios repetidos de ECN no mesmo paciente .Os prontuários médicos foram revisados ​​para variáveis ​​demográficas e clínicas.O diagnóstico da ECN foi dado pelo inÍcio da clinica abdominal e radiológica. Os casos foram classificados como clinico ou cirúrgico (este último foi definido como a colocação de dreno ou laparotomia no prazo de 7 dias do diagnóstico ECN. A mortalidade foi considerado no prazo de 14 dias do diagnóstico ECN .

10. Métodos • Monitorização do Índice HRC • O monitor HRC ( Predictive Medical Science Corporation, Charlottesville, VA, EUA ) usa a monitoração eletrocardiograma padrão ao lado do leito da UTIN para o cálculo contínuo do índice HRC. O algoritmo matemático a partir do qual o índice de HRC é derivado, incorpora a diminuição da variabilidade e desacelerações transitórias, com o uso da regressão logística e representa o aumento na probabilidade de ser diagnosticada sepse nas próximas 24 h . O monitor exibe continuamente o índice HRC, que é atualizadas a cada hora e representa o índice HRC nos últimos 12 h. No estudo randomizado , os médicos foram informados sobre o índice HRC, mas não o curso de ação foi mandatória para pacientes com uma pontuação subindo.

11. Métodos • Análise estátistica • Comparações de índice HRC por hora entre os dois grupos (clinica e ECN cirúrgica) foram feitas pelo teste t para variáveis ​​contínuas e do teste de Fisherpara variáveis ​​categóricas. • Teste pareado de ranqueamento foi usado paraanalisar o aumento do índice HRC antes do diagnóstico ECN. Média do índice HRC ± s.d. é dado, salvo indicação em contrário . As análises estatísticas foram realizado em MatLab (MathWorks , Natick , MA, EUA), com um nível bicaudal de significância de 0,05

12. Resultados • Ademografia dos doentes e evolução clínica • Foram identificados 97 episódios da fase da ECN estágio II para III em RN de muito baixo peso , 34 semanas de gestação com dados disponíveis do índice de HRC no tempo de diagnóstico. Trinta e três destes pacientes foram submetidos à laparotomia ou colocação de dreno peritoneal no prazo de 7 dias do diagnóstico e foram classificados como ECN cirúrgica para este análise. As características clínicas e os resultados são mostrados na Tabela 1 . Os pacientes que tiveram intervenção cirúrgica (laparotomia ou colocação de dreno peritoneal) dentro de 1 semana de diagnóstico ECN tinham menor idade gestacional, eram mais propensos a ter hemocultura positiva e eram mais propensos a morrer dentro de 14 dias diagnóstico ECN. • A Figura 1 mostra a tela do monitor HRC com corresondentes exemplos de HRC normal e anormal, ocorrendo antes da apresentação clínica da ECN.

14. Resultados • Capturas de tela do monitor características da freqüência cardíaca ( HRC) , mostrando HRC normal e HRC anormal em um paciente com enterocolite necrosante (ECN)Em ( a) monitor HRC para um paciente individual com HRC normal. O painel inferior mostra os últimos 30 minutos da freqüência cardíaca (verde ), com uma linha de base de frequência cardíaca (FC) de 150 batimentos por pequenas acelerações e desacelerações freqüentes normais. O painel superior mostra a evolução do índice de HRC com 5 dias , que é derivado de medidas de variabilidade da freqüência cardíaca e desacelerações transitórias e é a probabilidade do pacienteserão diagnosticados com sepse no próximo 24 h. Neste paciente , o índice HRC tem sido baixo ( <1 ) durante 5 dias, indicando HRC normal e baixa probabilidade de sepse. O atual índice HRC é exibido no canto superior direito ( 0,42) . Em ( b) tela do monitor HRC para um paciente com ECN e bacteremia por Escherichia coli . O tempo de diagnóstico clínico de ECN é indicado pela seta cor laranja, no momento em que o índice HRC FOI >45. Quatorze horas antes do diagnóstico DA ecn ( linha vertical ), o índice HRC subiu para 2,36 refletindo diminuída acelerações e desacelerações transitórias como visto no corresponde traçado da FC ( erde, de baixo) Figura 1

15. Resultados Índice HRC em crianças com ECN com tratamento clínico e cirúrgico O índice HRC de base de 1 a 3 dias antes do diagnóstico da ECN foi maior em pacientes que desenvolveram ECN cirúrgicA vs ECN clinica(2,06 ± 1,98 vs 1,22 ± 1,10, P = 0,009) , e esta diferença persistiuapós o ajuste para a idade gestacional e peso ao nascer. Nas horas que antecederam o diagnóstico clínico da ECN, houve uma significativaalteração no índice HRC ao longo de 24 h antes da linha de base dos pacientes (Figura 2).Isto ocorreu 16 horas antes do diagnóstico clínico de ECN cirúrgico e 6 h antes do diagnóstico da ECN clinica. No momento do diagnóstico, os doentes com ECN cirúrgico teve um maior índice médio HRC em comparação com aqueles com ECN clínica (3,3 ± 2,2 vs 1,9 ± 1,7, P<0.001 ) e os pacientes que morreram tiveram ummaior índice HRC em comparação com sobreviventes (4,0 ± 1,9 vs 2,5 ± 1,7 ,P = 0,004, Tabela 1 ). A hemocultura no prazo de 24 h do diagnóstico da ECN foi positiva em 22 casos, negativa em 74 e não obtidos em 1. O índice HRCem pacientes com hemocultura positiva foi de 3,0 ± 1,5 e noaqueles com hemocultura negativa foi de 2,6 ± 1,9 ( P =0,44) .

16. Resultados Considerando-se apenas os pacientes com hemocultura negativa notempo de diagnóstico da ECN, houve um índice HRC significativamente maiornaqueles com ECN cirúrgica em comparação com aqueles com ECN clinica(3,8 ± 2,0 vs 2,2 ± 1,7, P = 0,007). Após o diagnóstico da ECN , o índice HRC aumentou em ambos os grupos,com um pico 15 horas após o diagnóstico clínico (Figura 2) . Em geralanestesia e cirurgia levam a HRC anormal e a figura portanto, exibe o índice HRC apenas antes da intervenção cirúrgica. Visualização Índice HRC vs não- exibição Dos 97 pacientes com a ECN, 88 pacientes haviam sido matriculados comconsentimento parental , em um ensaio clínico randomizado, em que o índice HRC foiexibido tanto para os clínicos ou não exibido (47 randomizados para exibir o índice HRCe 41 para não não exibir o indice HRC) . Os restantes nove pacientes foramna Universidade de Virginia e não foram incluídos no ensaio, mastinham índice HRC monitorados e não foi exibido para os médicos, por unidadeprotocolo . Assim , havia 47 pacientes com índice HRC exibido e 50não mostrado. AFigura 3 mostra o índice HRC em torno do tempo do diagnóstico da ECN em pacientes no grupo de não exibição em comparação com o grupo de exibição do índice HRC.

17. Figura 2 Figura 3

18. Discussão Identificação de biomarcadores para a previsão ou a detecção precoce de ECN tem sido objeto de investigação intensa , o que é necessário em virtude da alta incidência e potencialmente devastadora consequências da doença . Na análise atual de RNMBP admitidos em três Centros durante um ensaio randomizado e controlado de monitoramento do HRC, os autores descobririam que o HRC anormal semelhantes aos observados na sepsetambém ocorre em prematuros antes da apresentação clínica da ECN. Se os médicos são alertados para esta mudança fisiológica, podem avaliar de perto o paciente e considerar mais testes e tratamentos, com melhores resultados através de intervenção precoce.

19. Discussão Estudos anteriores de biomarcadores da ECN ainda não renderam clinicamente testes úteis. Cálculo diário do Score for Neonatal AcuteFisiologia -II (SNAP-II), que inclui medidas de hipotensão , hipotermia, acidose e oxigenação, foi mostrado não prever ou detectar a ECN25. Testes de susceptibilidade genética ECN, amostragem de respiração do hidrogênio e testes de marcadores inflamatórios no sangue ou fezes, foi demonstrado que têm limitado valor diagnóstico26. Medidas de alteração do fluxo mesentério, mudança na microbiota intestinal27,28 na prevenção ou detecção da ECN estão em fase inicial de investigação, no entanto, tem-se mostrado promissores. O presente estudo indica que um monitor disponível no mercado aprovado pelo FDA que relata HRC anormal em recém-nascidos pode detectar alterações biológicas associadas com a ECNaté um dia antes dos clínicos reconhecerem que um paciente está doente.

20. Discussão Anormal HRC (diminuição da variabilidade e desacelerações) tem-se associado fortemente com sepse tardia no recém-nascido pré-termo9,30-32. Como as características fisiopatológicas da ECN se manifestam como sepse, não é de estranhar que HRC são anormais em RN no momento do diagnóstico da ECN. A resposta inflamatória sistêmica, distensão intestinal e necrose do tecido podem contribuir indiretamente ( através da ativação do sistema nervoso autônomo e disfunção ) ou diretamente (via efeitos nas células marcapasso do nó sinusal) para HRC anormal. Na análise atual, os autores relataram que o índice HRC continuou a aumentar após o diagnóstico e início do tratamento de ECN , em contraste com a sepse em que anteriormente estes autores mostraram que o pico de HRC ocorre próximo do momento do diagnóstico e diminui depois do uso de antibióticos e outras terapias.

21. Discussão O continuado agravamento do HRC em pacientes com ECNacompanha a evolução clínica destes bebês nos quais dramática resposta inflamatória sistêmica e, em alguns casos, significativa necrose do intestino, muitas vezes, leva à deterioração clínica progressiva mesmo após o início da terapia . A relevância clínica desta constatação é que, na UTIN quando os pacientes começam a usar antibióticos devido à suspeita de infecção, um aumento contínuo no índice HRC poderia ser um sinal de um processo inflamatório em curso e deveria levar a avaliação clínica cuidadosa e consideração de estudos adicionais ou terapias.

22. Discussão A maioria dos pacientes na análise atual estava participando de um ensaio randomizado controlado de 3003 RNMBP , em que o índice HRC foi monitorado em todos RN, mas exibido aos clínicos em apenas metade. A mortalidade foi significativamente reduzido em pacientes que tiveram seu índice HRC exibido continuamente. A limitação da análise atual é que amostra era pequena e no ensaio randomizado e controlado não havia intervenção obrigatório para RN com um aumento agudo no índice de HRC. Um maior número de RN com ECN seria exigido determinar se a exibição do índice HRC resultaria em um tratamento precoce ou melhora nos resultados.

23. O diagnóstico precoce da ECN e da instituição de terapias para diminuir a demanda metabólica, reduzir a distensão intestinal (descompressão gástrica), tratar a infecção ( antibióticos de largo espectro )e otimizar o fornecimento de oxigênio aos tecidos (fluidoterapia e suporte a pressão arterial) pode melhorar os resultados. Novas terapias para ECN como agentes antinflamatórios também podem ser mais eficazes, se os pacientes pudessem ser identificados nas fases iniciais da doença. A monitorização contínua do HRC oferece aos médicos informações sobre as alterações fisiológicas sutis associadas a resposta inflamatória sistêmica que precedem a deterioração clínica associada com a ECN, levantando a possibilidade de melhorar os resultados dos pacientes através de uma intervenção mais cedo.

24. ABSTRACT Características do ritmo cardíaco anormal podem ocorrer antes do diagnóstico clínico de enterocolite necrosante, sendo de utilidade na detecção precoce e tratamento

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29. Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. MargottoConsultem também! Os custos financeiros da enterocolite necrosante (ECN) são altos, com estimativa de custos para as crianças afetadas, nos Estados Unidos, entre 500 milhões e 1 bilhão de dólares ao ano. Este panorama complexo tem levado ao surgimento de uma gama maior de diagnósticos frente a suspeita de enterocolite necrosante (ECN), tendência já presente nos primórdios do estudo da doença. Desde o final dos anos 70, quando surgiram os critérios de Bell, já se falava na ECN como um espectro de doenças e não como uma entidade específica. Esse espectro caberia sob o mesmo “guarda chuva” dos critérios de Bell, e se beneficiaria de sua aplicação. A ECN naquela época atingia preferencialmente recém nascidos maiores do que 30 semanas. Na era do surfactante, o perfil da ECN mudou: bebês menores sobreviveram, e apresentaram-se mais suscetíveis ao supercrescimento bacteriano intestinal. Nesse período, ferramentas importantes para a prevenção da ECN foram desenvolvidas, como o uso preferencial de dietas com leite humanoemedidas criteriosas para o início e progressão da alimentação enteral no prematuro, incluindo uma fase de dieta enteral mínima.

30. Dra. Sandra Lins, Dra.Luciana Vilela, Dr. Paulo R. Margotto, Dra. Fabiana Márcia, Dra. Marília Bahia e Dra Ana Lúcia Moreira