BOLILLA 9 METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS

1. BOLILLA 9METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS • Biosíntesis de nucleótidos de purina. Regulación • Biosíntesis de pirimidinas. Regulación • Recuperación de Bases púricas y pirimidínicas • Degradación de nucleótidos púricos y pirimidínicos • Biosíntesis de desoxirribonucleótidos • Biosíntesis de dTMP

2. METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS NUCLEOTIDOS PURICOS BIOSINTEISIS NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS DEGRADACION

3. QUE SON LOS NUCLEOTIDOS Y CUAL ES SU IMPORTANCIA?? • UNIDAD ESTRUCTURAL DE LOS ACIDOS NUCLEICOS • FUNCIONES COMO DADORES DE ENERGIA • REGULAN VIAS METABOLICAS • ACTUAN COMO SEGUNDOS MENSAJEROS MOLECULAS NITROGENADAS COMPLEJAS. CRECIMIENTO CELULAR DIFERENCIACION CELULAR

4. NUCLEOTIDOS BASE NITROGENADA AZUCAR PENTOSA GRUPO FOSFATO

5. BASES PURICAS Guanina Adenina

6. BASES PIRIMIDINICAS RNA Uracilo Citosina DNA RNA Timina DNA

7. AZUCAR PENTOSA RIBOSA • DESOXIRRIBOSA

8. NUCLEOSIDOS NUCLEOTIDOS AMP Adenosina Guanosina GMP

9. NUCLEOSIDOS NUCLEOTIDOS CMP Citidina Uridina UMP

10. DEGRADACION DE LOS ACIDOS NUCLEICOS

11. RESUMEN DE LA BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PURICOS • SUSTRATO: a-D-ribosa-5-fosfato (V.PP) • AMINOACIDOS: Glutamina, Glicina, Aspartato • Productos secundarios: Fumarato y Glutamato • Derivados de FH4: N10formil FH4 • Dadores de Energía: ATP y GTP • Ingresa una molécula de CO2 y seproduce una de NADH

12. N C OH CH3 N HC Formas reducidas del folato y sus derivados monocarbonados Dihidrofolato Tetrahidrofolato Folato N5 –metil tetrahidrofolato N10 ó N5 -Formiltrahidrofolato N5,N10-Metilenotrahidrofolato N5N10-Meteniltrahidrofolato

13. Procedencia de los átomos del anillo de PURINA GLICINA CO2 ASPARTATO GLUTAMINA FORMIATO

14. BIOSINTESIS DE NOVONUCLEOTIDOS DE PURINA ATP PRPP sintetasa 5-Fosfo-a-D-Ribosil-1-pirofosfato ( PRPP ) a-D-Ribosa-5-fosfato AMP

15. Formación de 5-Fosfo-b-ribosilamina Glutamina Glutamato Mg+ NH2 Amido fosforribosil transferasa 5-Fosfo-b-D-ribosilamina (PRA) PPi 5-Fosfo-a-D-Ribosil-1-pirofosfato ( PRPP ) H2O

16. Esquema de la biosintesis de nucleótidos púricos a-D-ribosa-5-fosfato IMP Ribosa-5-fosfato pirofosfoquinasa Adenilosuccinato sintetasa IMP Des hidrogenasa PRPP Amido fosforribosil transferasa XMP Ac.Adenilsuccínico GMP AMP 5-Fosfo-b-D-ribosilamina (PRA) GDP ADP GTP ATP

17. NH2 IMP 5-PRA • Glicina: Esqueleto carbonado y NH2 (ATP) • N10 ó N5 –formilTHF transfiere una unidad de carbono. (C 8) • Glutamina: El NH2 de posición 3 (ATP).Se libera Glu • Cierre del anillo por deshidratación (ATP). • CO3H-: Por reacción de carboxilación .(C 6). • Aspartato: : El NH2 de posición 1. Se libera fumarato. (ATP). • N10 ó N5 –formilTHF: Ultimo C. 2° ciclación- anillo purínico.

18. Adenilosuccinato sintetasa IMP IMP-Deshidrogenasa Ac. Xantílico (XMP) Ac.Adenilsuccínico GMP-Sintetasa Adenilosuccinato liasa GMP AMP

19. GMP AMP Inosinato (IMP) PRPP Aminoácidos Ribosa-5-P Esquema de la Biosíntesis de Nucleótidos Púricos

20. REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE Nucleótidos Púricos a-D-ribosa-5-fosfato IMP GMP AMP IMP Ribosa-5-fosfato pirofosfoquinasa Adenilosuccinato sintetasa AMP IMP Des hidrogenasa GMP PRPP GMP AMP IMP Amido fosforribosil transferasa XMP Ac.Adenilsuccínico GMP AMP 5-Fosfo-b-D-ribosilamina (PRA) GDP ADP + GTP ATP

21. VIAS DE RECUPERACION • Las bases púricas libres se recuperan • Hipoxantina + PRPP IMP + PPi • Guanina + PRPP GMP + PPI • Adenina + PRPP AMP + PPi Hipoxantian-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) Adenosina fosforribosil transferasa (APRT)

22. ESQUEMA DEL METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS PURICOS ADENINA Adenina fosforribosil transferasa Fosforribosil amina PRPP sintetasa PRPP amido transferasa HIPOXANTINA GUANINA

23. DEGRADACION DE PURINAS- FORMACION DE ACIDO URICO Hipoxantina Xantina Oxidasa H2O + O2 H2O2 AMP H2O Pi desaminasa Nucleotidasa Guanina Adenosina Xantina H2O NH3 desaminasa H2O + O2 H2O2 Xantina Oxidasa Guanosina H2O Ribosa GMP Hipoxantina Acido Urico

24. ACIDO URICO AC. ALANTOICO AC. GLIOXILICO ALANTOINA 2 UREA AC. ALANTOICO

25. Primatesy humanos ACIDO URICO Urato oxidasa Algunos mamíferos, tortugas y moluscos ALANTOINA Alantoinasa Algunos peces AC. ALANTOICO Alantoinasa Mayoría de peces y anfibios 2 UREA + AC. GLIOXILICO

26. Productos nitrogenados primarios de excreción en algunas especies Mamíferos y primates: Del metabolismos de purinas Invertebrados terrestres Aves Uricotélicos Lagartos y serpientes Insectos terrestres (algunos ac. Alantoico y alantoína) ACIDO URICO Arañas Escorpiones Excretan GUANINA Alg. garrapatas PURINAS Cangrejos de tierra Insectos Almacenan purinas Caracoles

27. BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS • Primero se sintetiza el anillo de pirimidina. • Requiere de Carbamil fosfato • Utiliza dos aminoácidos: Glutamina y Aspartato • Se sintetiza UTP y CTP • Actúa una proteína trifuncional: CAD

28. PROCEDENCIA DE LOS ATOMOS DEL ANILLO PIRIMIDINICO Citosina ASPARTATO CARBAMIL-P

29. BIOSINTESIS DE CARBAMILFOSFATO + HCO3 ATP Glutamina Carbamoil fosfato sintetasa II ADP O H2N-C-O-P + Glutamato Carbamil fosfato

30. Esquema de la síntesis de UTP y CTP Carbamil-fosfato + Aspartato N-Carbamil-aspartato + Pi ATP H2N  C  O OROTATO 2 ATP PRPP ATP ATP Ribosa-P-P-P CTP CTP UMP UTP Glutm Glu

31. REGULACION DE LA ATCasa Velocidad de reacción Aspartato (mM)

32. Diagrama de la biosíntesis de Nucleótidos Pirimidínicos Carbamil fosfato Aminoácidos Ribosa-P

33. Recuperación de Pirimidinas • Uridina + ATP UMP + ADP • Citidina + ATP CMP + ADP • Timidina + ATP TMP + ADP

34. Degradación de Bases Pirimidínicas • Se forman compuestos muy solubles que pueden ser eliminados fácilmente. • Los productos de degradación son: CO2, NH4+, b-alanina y b-aminoisobutirato. • El b-aminoisobutirato puede degradarse a Succinil-CoA que puede ingresar al Ciclo de Krebs.

35. Degradación de Bases Pirimidinicas Citidina Dihidrouracilo Uridina Citosina Ribosa-1-P Desoxiuridina Acido b-ureidopropionico Uracilo Desoxiribosa-1-P b-Alanina + NH3 + CO2 Dihidrouracilo

36. Biosintesis de desoxirribonucleotidos Base Tiorredoxina (SH2) NADP+ Ribonucleótido reductasa OH Tiorredoxina reductasa Base NADPH Tiorredoxina (S-S) + H+ H

37. BIOSINTESIS DE TMP CH3 Timidilato sintasa

38. Uso de farmacos capaces de inhibir enzimas implicadas en el metabolismo de nucleotidos • ALOPURINOL: Inhibe la Xantina oxidasa (Inh. Competitiva)- Tratamiento de la Gota • Azaserina: Inh. Glutamina aminotransferasa (Inh. Suicida)- Anticancerígeno • Fluoruracilo:FdUMP- Inh. Timidilato sintasa- Quimioterápico. • Metotrexato y Aminopterina: Dihidrofolato reductasa. Quimioterápico.