Bolilla 2
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BOLILLA 2. ENZIMAS DE OXIDO REDUCCION: La oxidación en los sistemas biológicos. Oxidorreductasas : NAD y FAD Deshidrogenasas . Proteínas ferrosulfuradas. Coenzima Q, Citocromo, Citocromo Oxidasa

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Bolilla 2

BOLILLA 2

  • ENZIMAS DE OXIDO REDUCCION: La oxidación en los sistemas biológicos. Oxidorreductasas: NAD y FAD Deshidrogenasas. Proteínas ferrosulfuradas. Coenzima Q, Citocromo, Citocromo Oxidasa

  • TRANSPORTE ELECTRONICO- FOSFORILACIONOXIDATIVA: Cadena Respiratoria. Complejos. Inhibidores y desacoplantes. Síntesis de ATP. Control Respiratorio

  • Formación de productos de reducción parcial del oxígeno. Mecanismos de defensa contra las especies reactivas al oxígeno.

  • OTROS SISTEMAS DE TRANSPORTE: Sistema Microsomal. Oxigenasas. Catalasas

  • METABOLISMO DE XENOBIOTICOS: Fase I y II.


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Lugar de translocación de protones


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COMPLEJO ATP sintasa

  • F1 : 9 subunidades: a3 b3 g d e y 3 sitios catalíticos

  • Fo: Proteína integral , canal transmembrana para protones con 3 subunidades: a, b2 y c12

  • Esta enzima es la que transforma la energía cinética del ATP en energía química.

  • El Dr. Boyer (1964) recibió el Premio Nobelal describir la ATP sintasa.


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La energía del gradiente de protones se utiliza también para el transporte


Bolilla 2

  • El control de la fosforilación oxidativa permite a la célula producir solo la cantidad de ATP que se requiere para el mantenimiento de sus actividades.

  • El valor del cociente P/O, representa el número de moles de Pi que se consumen para que se reduzca cada átomo de O2 a H2O.

  • El cociente máximo medido para la oxidación de NADH es 2,5 y para FADH2 es 1,5, para mayor practicidad se consideran 3 ATP y 2 ATP, respectivamente.

  • Control respiratorio por el aceptor:

  • Las mitocondrias solo pueden oxidar al NADH y al FADH cuando hay una concentración suficiente de ADP y Pi.

  • Cuando todo el ADP se transformó en ATP, disminuye el consumo de oxígeno y aumenta cuando se suministra ADP.


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Inhibidores de la fosforilación

Oligomicina:

  • Bloquea el flujo de protones a través de F0, impidiendo la fosforilación.

  • Se inhibe la síntesis de ATP

  • Se acumulan protones y se produce una fuerza inversa deteniéndose el transporte de electrones.

    Desacoplantes:

  • Compuestos que impiden la síntesis de ATP, pero no bloquean el flujo de electrones, de esa manera desacoplan la cadena respiratoria de la fosforilación oxidativa.

  • El 2,3-dinitrofenol (DNF) transfiere iones hidrógeno desde el lado externo hacia la matriz y anula el gradiente de protones creado por la cadena respiratoria.


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Reacciones del Ciclo Q

El ciclo Q adapta el cambio de un transportador de 2 e-, como CoQ, a un transportador de 1 e-, como los Cit y explica la estequiometria de 4 H+ translocados por cada par de e- que pasan al Cit c.

El resultado de cada ciclo Q es la oxidación de una molécula de CoQH2, la expulsión de 4 protones y la transferencia de 2 e- al Cit c en la superficie externa de la membrana de la mitocondria.


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FORMACION DE PRODUCTOS DE REDUCCION PARCIAL DEL OXIGENO

  • La etapa final de la CR es la reduccion de una molécula de O2 por la cesión de 4 electrones.

  • El problema de la convergencia simultanea de los 4 e- a este punto terminal es muy importante 

  • Si la reduccion del oxigeno no es completa, se forman productos tóxicos.

  • Estos productos se llaman:

  • ESPECIES REACTIVAS DEL OXIGENO: EAO, ROS, AOS


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FORMACION DE PRODUCTOS DE REDUCCION PARCIAL DEL OXIGENO


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ESPECIES REACTIVAS DEL OXIGENO

  • O2

  • O2.-

  • H2O2

  • OH.-

  • Oxígeno Molecular

  • Radical Superóxido

  • Peróxido de Hidrógeno

  • Radical Hidroxilo


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2 O2.- + 2 H+H2O2 + O2

2 H2O2 2H2O + O2

2 GSH + H2O2 GSSG + 2H2O

Enzimas antioxidantes

SUPEROXIDO

DISMUTASA

CATALASA

GLUTATION

PEROXIDASA


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  • OTROS SISTEMAS DE TRANSPORTE DE ELECTRONES

  • Existen sistemas de transporte distintos de la CR.

  • Que no participan en la síntesis de ATP

  • Participan en reacciones de hidroxilaciones y deshidrogenaciones del sustrato.

  • Estos sistemas se encuentran en la fracciónmicrosomal del retículo endoplásmico.

  • Un 90% del O2 consumido por las células se emplea en la fosforilación oxidativa.


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Oxid.

OXIDASAS

No incorporan O2

Incorporan un átomo de O2

MONOXIGENASAS

OXIGENASAS

Incorporan los 2 átomos del O2

DIOXIGENASAS

OXIDASAS Y OXIGENASAS

  • Localización: Microsomas y peroxisomas

  • No asociados a la producción de ATP

  • Usan O2 como sustrato


Oxidasas

OXIDASAS

  • Oxidación peroxisómica de ácidos grasos

  • Citocromo oxidasa

Flavoproteína: FADH2 FAD y O2 H2O2

Hemoproteína: Fe++ Fe+++ y O2 H2O


Monooxigenasas u oxigenasas de funcion mixta hidroxilasas

Hidroxilación de esteroides

CITOCROMO P-450

Hidroxilación de fármacos

Hidroxilación de xenobióticos

MONOOXIGENASAS u OXIGENASAS DE FUNCION MIXTA ó HIDROXILASAS

  • AH + BH2 + O=O A-OH + B + H2O

Sustrato principal

NADH, NADPH, FMNH2, FADH2, BH4

Co-Sustrato

Un O2 se incorpora al sustrato y el otro O2 forma agua.

CITOCROMO b5

Desaturación de ácidos grasos


Esquema de reacci n donde interviene un citocromo p450

Esquema de reacción donde interviene un Citocromo P450

O2

H2O

Sustrato

Sustrato hidroxilado

CytP450 (oxid)

CytP450 (red)

La hidroxilación de sustancias extrañas, aumenta su polaridad y solubilidad en agua  facilita su eliminación  anula su toxicidad  aumenta su metabolismo  son excretadas.

RH

Reducido

NADPH

Oxidado

Citocromo P-450

Reductasa

(Fe-S)

Citocromo P-450

reducido

O2

NADP+

H2O

Reducido

ROH

Oxidado


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  • Los sistemas de Cit p450 participan en reacciones de oxigenación, desulfuración, desaminación  activas en hígado.

  • Son enzimas inducibles, entre los inductores  fármacos, alimentos asados al carbón.

  • Pueden ser inhibidas: consumo simultáneo de jugos cítricos con medicamentos.

  • Alcohol: Por cortos períodos inhibe el metabolismo de medicamentos  mas toxicidad.

  • Por períodos largos: aumenta la metabolización  reduce el efecto terapéutico.


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METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS

EXPOSICIÓN A SUSTANCIAS QUÍMICAS EXTRAÑAS 

MEDICAMENTOS

ADITIVOS EN ALIMENTOS

CONTAMINANTES AMBIENTALES

IMPORTANCIA BIOMÉDICA

COMPRENSIÓN RACIONAL DE LA FARMACOLOGÍA.TOXICOLOGÍA

INVESTIGACIÓN DEL CÁNCER

EL HÍGADO ES EL PRINCIPAL ÓRGANO DONDE SE LLEVA A CABO LA METABOLIZACIÓN (DESTOXIFICACIÓN) DE LOS XENOBIÓTICOS


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AUMENTO DE SOLUBILIDAD

> EXCRECION

METABOLISMO DE XENOBIOTICOS

Reacciones de Hidroxilación

Citocromo

P-450

FASE I

  • Reacciones de Conjugación

  • Metilaciones

FASE II

Hígado: Membrana del retículo endoplásmico (Microsomas)


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XENOBIOTICO (inactivo) XENOBIOTICO (activo)

Profármaco (inactivo)Fármaco (activo)

XENOBIOTICO (activo) XENOBIOTICO (inactivo)

Xenobiótico (menos activo)

FASE I

Los xenobióticos muy hidrófobos persistirían en tejido adiposo si no hubiera conversión a formas más polares

La síntesis de Citocromo P-450 es INDUCIBLE

Requiere de NADPH


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FASE II

LOS XENOBIÓTICOS SE HACEN MÁS SOLUBLES Y ASÍ SE EXCRETAN POR ORINA O BILIS

Glucuronidación

CONJUGACIÓN

Sulfatación

Acetilación

METILACIÓN

S-Adenosil metionina


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R-OH + Ac. Glucurónico- UDP R-AG (Radical Glucurónico) + UDP

R-OH + PAPS (sulfato activo) R-SO4 + PAP

REACCIONES DE CONJUGACION

  • GLUCURONIDACION (más frecuente)

R: Anilina, ácido benzoico, fenoles, meprobromato, esteroides

Glucuronil

transferasa

  • SULFATACION

3’-fosfato-5’fosfosulfato de adenosina

Sulfato

transferasa

R: Alcoholes y fenoles


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R-OH + Acetil-CoA R-Acetil + CoA-SH

X + S-Adenosilmetionina XCH3 + S-Adenosil homocisteína

CONJUGACIÓN CON GLUTATIÓN

Tripéptido: glutámico, cisteína y glicina

R + GSH R- S- G

Glutatión- S- transferasa

ACETILACION

Metil transferasa


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