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BOLILLA 2. ENZIMAS DE OXIDO REDUCCION: La oxidación en los sistemas biológicos. Oxidorreductasas : NAD y FAD Deshidrogenasas . Proteínas ferrosulfuradas. Coenzima Q, Citocromo, Citocromo Oxidasa

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Bolilla 2
BOLILLA 2

  • ENZIMAS DE OXIDO REDUCCION: La oxidación en los sistemas biológicos. Oxidorreductasas: NAD y FAD Deshidrogenasas. Proteínas ferrosulfuradas. Coenzima Q, Citocromo, Citocromo Oxidasa

  • TRANSPORTE ELECTRONICO- FOSFORILACIONOXIDATIVA: Cadena Respiratoria. Complejos. Inhibidores y desacoplantes. Síntesis de ATP. Control Respiratorio

  • Formación de productos de reducción parcial del oxígeno. Mecanismos de defensa contra las especies reactivas al oxígeno.

  • OTROS SISTEMAS DE TRANSPORTE: Sistema Microsomal. Oxigenasas. Catalasas

  • METABOLISMO DE XENOBIOTICOS: Fase I y II.



COMPLEJO ATP sintasa

  • F1 : 9 subunidades: a3 b3 g d e y 3 sitios catalíticos

  • Fo: Proteína integral , canal transmembrana para protones con 3 subunidades: a, b2 y c12

  • Esta enzima es la que transforma la energía cinética del ATP en energía química.

  • El Dr. Boyer (1964) recibió el Premio Nobelal describir la ATP sintasa.



  • El control de la fosforilación oxidativa permite a la célula producir solo la cantidad de ATP que se requiere para el mantenimiento de sus actividades.

  • El valor del cociente P/O, representa el número de moles de Pi que se consumen para que se reduzca cada átomo de O2 a H2O.

  • El cociente máximo medido para la oxidación de NADH es 2,5 y para FADH2 es 1,5, para mayor practicidad se consideran 3 ATP y 2 ATP, respectivamente.

  • Control respiratorio por el aceptor:

  • Las mitocondrias solo pueden oxidar al NADH y al FADH cuando hay una concentración suficiente de ADP y Pi.

  • Cuando todo el ADP se transformó en ATP, disminuye el consumo de oxígeno y aumenta cuando se suministra ADP.


Inhibidores de la fosforilación célula producir solo la cantidad de ATP que se requiere para el mantenimiento de sus actividades.

Oligomicina:

  • Bloquea el flujo de protones a través de F0, impidiendo la fosforilación.

  • Se inhibe la síntesis de ATP

  • Se acumulan protones y se produce una fuerza inversa deteniéndose el transporte de electrones.

    Desacoplantes:

  • Compuestos que impiden la síntesis de ATP, pero no bloquean el flujo de electrones, de esa manera desacoplan la cadena respiratoria de la fosforilación oxidativa.

  • El 2,3-dinitrofenol (DNF) transfiere iones hidrógeno desde el lado externo hacia la matriz y anula el gradiente de protones creado por la cadena respiratoria.


Reacciones del Ciclo Q célula producir solo la cantidad de ATP que se requiere para el mantenimiento de sus actividades.

El ciclo Q adapta el cambio de un transportador de 2 e-, como CoQ, a un transportador de 1 e-, como los Cit y explica la estequiometria de 4 H+ translocados por cada par de e- que pasan al Cit c.

El resultado de cada ciclo Q es la oxidación de una molécula de CoQH2, la expulsión de 4 protones y la transferencia de 2 e- al Cit c en la superficie externa de la membrana de la mitocondria.


FORMACION DE PRODUCTOS DE REDUCCION PARCIAL DEL OXIGENO célula producir solo la cantidad de ATP que se requiere para el mantenimiento de sus actividades.

  • La etapa final de la CR es la reduccion de una molécula de O2 por la cesión de 4 electrones.

  • El problema de la convergencia simultanea de los 4 e- a este punto terminal es muy importante 

  • Si la reduccion del oxigeno no es completa, se forman productos tóxicos.

  • Estos productos se llaman:

  • ESPECIES REACTIVAS DEL OXIGENO: EAO, ROS, AOS


FORMACION DE PRODUCTOS DE REDUCCION PARCIAL DEL OXIGENO célula producir solo la cantidad de ATP que se requiere para el mantenimiento de sus actividades.


ESPECIES REACTIVAS DEL OXIGENO célula producir solo la cantidad de ATP que se requiere para el mantenimiento de sus actividades.

  • O2

  • O2.-

  • H2O2

  • OH.-

  • Oxígeno Molecular

  • Radical Superóxido

  • Peróxido de Hidrógeno

  • Radical Hidroxilo


2 O célula producir solo la cantidad de ATP que se requiere para el mantenimiento de sus actividades.2.- + 2 H+H2O2 + O2

2 H2O2 2H2O + O2

2 GSH + H2O2 GSSG + 2H2O

Enzimas antioxidantes

SUPEROXIDO

DISMUTASA

CATALASA

GLUTATION

PEROXIDASA


  • OTROS SISTEMAS DE TRANSPORTE DE ELECTRONES célula producir solo la cantidad de ATP que se requiere para el mantenimiento de sus actividades.

  • Existen sistemas de transporte distintos de la CR.

  • Que no participan en la síntesis de ATP

  • Participan en reacciones de hidroxilaciones y deshidrogenaciones del sustrato.

  • Estos sistemas se encuentran en la fracciónmicrosomal del retículo endoplásmico.

  • Un 90% del O2 consumido por las células se emplea en la fosforilación oxidativa.


Oxid. célula producir solo la cantidad de ATP que se requiere para el mantenimiento de sus actividades.

OXIDASAS

No incorporan O2

Incorporan un átomo de O2

MONOXIGENASAS

OXIGENASAS

Incorporan los 2 átomos del O2

DIOXIGENASAS

OXIDASAS Y OXIGENASAS

  • Localización: Microsomas y peroxisomas

  • No asociados a la producción de ATP

  • Usan O2 como sustrato


Oxidasas
OXIDASAS célula producir solo la cantidad de ATP que se requiere para el mantenimiento de sus actividades.

  • Oxidación peroxisómica de ácidos grasos

  • Citocromo oxidasa

Flavoproteína: FADH2 FAD y O2 H2O2

Hemoproteína: Fe++ Fe+++ y O2 H2O


Monooxigenasas u oxigenasas de funcion mixta hidroxilasas

Hidroxilación de esteroides célula producir solo la cantidad de ATP que se requiere para el mantenimiento de sus actividades.

CITOCROMO P-450

Hidroxilación de fármacos

Hidroxilación de xenobióticos

MONOOXIGENASAS u OXIGENASAS DE FUNCION MIXTA ó HIDROXILASAS

  • AH + BH2 + O=O A-OH + B + H2O

Sustrato principal

NADH, NADPH, FMNH2, FADH2, BH4

Co-Sustrato

Un O2 se incorpora al sustrato y el otro O2 forma agua.

CITOCROMO b5

Desaturación de ácidos grasos


Esquema de reacci n donde interviene un citocromo p450
Esquema de reacción donde interviene un Citocromo P450 célula producir solo la cantidad de ATP que se requiere para el mantenimiento de sus actividades.

O2

H2O

Sustrato

Sustrato hidroxilado

CytP450 (oxid)

CytP450 (red)

La hidroxilación de sustancias extrañas, aumenta su polaridad y solubilidad en agua  facilita su eliminación  anula su toxicidad  aumenta su metabolismo  son excretadas.

RH

Reducido

NADPH

Oxidado

Citocromo P-450

Reductasa

(Fe-S)

Citocromo P-450

reducido

O2

NADP+

H2O

Reducido

ROH

Oxidado


  • Los sistemas de Cit p450 participan en reacciones de oxigenación, desulfuración, desaminación  activas en hígado.

  • Son enzimas inducibles, entre los inductores  fármacos, alimentos asados al carbón.

  • Pueden ser inhibidas: consumo simultáneo de jugos cítricos con medicamentos.

  • Alcohol: Por cortos períodos inhibe el metabolismo de medicamentos  mas toxicidad.

  • Por períodos largos: aumenta la metabolización  reduce el efecto terapéutico.


METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS oxigenación, desulfuración, desaminación

EXPOSICIÓN A SUSTANCIAS QUÍMICAS EXTRAÑAS 

MEDICAMENTOS

ADITIVOS EN ALIMENTOS

CONTAMINANTES AMBIENTALES

IMPORTANCIA BIOMÉDICA

COMPRENSIÓN RACIONAL DE LA FARMACOLOGÍA. TOXICOLOGÍA

INVESTIGACIÓN DEL CÁNCER

EL HÍGADO ES EL PRINCIPAL ÓRGANO DONDE SE LLEVA A CABO LA METABOLIZACIÓN (DESTOXIFICACIÓN) DE LOS XENOBIÓTICOS


AUMENTO DE SOLUBILIDAD oxigenación, desulfuración, desaminación

> EXCRECION

METABOLISMO DE XENOBIOTICOS

Reacciones de Hidroxilación

Citocromo

P-450

FASE I

  • Reacciones de Conjugación

  • Metilaciones

FASE II

Hígado: Membrana del retículo endoplásmico (Microsomas)


XENOBIOTICO (inactivo) XENOBIOTICO (activo) oxigenación, desulfuración, desaminación

Profármaco (inactivo) Fármaco (activo)

XENOBIOTICO (activo) XENOBIOTICO (inactivo)

Xenobiótico (menos activo)

FASE I

Los xenobióticos muy hidrófobos persistirían en tejido adiposo si no hubiera conversión a formas más polares

La síntesis de Citocromo P-450 es INDUCIBLE

Requiere de NADPH


FASE II oxigenación, desulfuración, desaminación

LOS XENOBIÓTICOS SE HACEN MÁS SOLUBLES Y ASÍ SE EXCRETAN POR ORINA O BILIS

Glucuronidación

CONJUGACIÓN

Sulfatación

Acetilación

METILACIÓN

S-Adenosil metionina


R-OH + oxigenación, desulfuración, desaminación Ac. Glucurónico- UDP R-AG (Radical Glucurónico) + UDP

R-OH + PAPS (sulfato activo) R-SO4 + PAP

REACCIONES DE CONJUGACION

  • GLUCURONIDACION (más frecuente)

R: Anilina, ácido benzoico, fenoles, meprobromato, esteroides

Glucuronil

transferasa

  • SULFATACION

3’-fosfato-5’fosfosulfato de adenosina

Sulfato

transferasa

R: Alcoholes y fenoles


R-OH + Acetil-CoA R-Acetil + CoA-SH

X + S-Adenosilmetionina XCH3 + S-Adenosil homocisteína

CONJUGACIÓN CON GLUTATIÓN

Tripéptido: glutámico, cisteína y glicina

R + GSH R- S- G

Glutatión- S- transferasa

ACETILACION

Metil transferasa