Uso off-label dei farmaci La normativa nazionale ed internazionale Dott. Fabrizio Galliccia Ispettore Senior GCP AIFA

1. Uso off-label dei farmaci La normativa nazionale ed internazionale Dott. Fabrizio Galliccia Ispettore Senior GCP AIFA Catania, 18 maggio 2006

2. Da Radley, Finkelstein, Stafford: “Archives of Internal Medicines” – Vol. 166(9), 8 may 2006

3. perché un farmaco efficace risulti vantaggioso per il malato occorre che sia impiegato in circostanze adatte, cioè nelle malattie o nelle condizioni studiate nel corso delle sperimentazioni che ne hanno dimostrato l’efficacia. Tutte le volte che un farmaco è prescritto in condizioni nelle quali l’efficacia non è nota, si sottopone il paziente a un rischio a fronte di un beneficio incerto. (BIF XIII, n. 1 2006 – Dear Doctor Letter)

4. Decreto - legge 17 febbraio 1998, n. 23 convertito con la Legge 8 aprile 1998, n. 94 “Disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo oncologico e altre misure in materia sanitaria". Art. 3. Osservanza delle indicazioni terapeutiche autorizzate 1. Fatto salvo il disposto dei commi 2 e 3, il medico, nel prescrivere una specialita' medicinale o altro medicinale prodotto industrialmente, si attiene alle indicazioni terapeutiche, alle vie e alle modalita' di somministrazione previste dall'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata dal Ministero della sanita'.

5. Legge 8 aprile 1998, n. 94- Art. 3, comma 2 • In singoli casi il medico può sotto la sua diretta responsabilità impiegare un medicinale per: • Indicazione • Via di somministrazione • Modalità di somministrazione • Utilizzazione • diverse da quelle autorizzate

6. Legge 8 aprile 1998, n. 94- Art. 3, comma 2 • REQUISITI • Informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso • Medicinale prodotto industrialmente e registrato • Il paziente, in base a dati documentabili, non può essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quella indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministrazione etc. • L’impiego che si intende fare sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale

7. Legge 8 aprile 1998, n. 94= MEDIAZIONE LIBERTA’ PER IL MEDICO IN “SCIENZA E COSCIENZA” DI PRESCRIVERE LA TERAPIA PIU’ INDICATA PER IL CASO CONCRETO NECESSITA’ CHE LA VALIDITA’ DI UNA CURA SIA GIA’ STATA PREVENTIVAMENTE VALUTATA E RICONOSCIUTA

8. La norma prende atto che il processo regolatorio per l’estensione delle indicazioni ed il percorso per l’acquisizione di conoscenze medico scientifiche possono essere disallineati e legittima la comunità scientifica ad utilizzare conoscenze che potrebbero non suscitare interesse nell’industria farmaceutica . La tutela del paziente prevale sulla mancata volontà dell’industria a presentare domanda di AIC.

9. Legge 8 aprile 1998, n. 94- Art. 3, comma 4 In nessun caso il ricorso, anche improprio, del medico alla facoltà prevista dai commi 2 e 3 può costituire riconoscimento del diritto del paziente alla erogazione dei medicinali a carico del Servizio sanitario nazionale, al di fuori dell'ipotesi disciplinata dall'articolo 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648.

10. Legge 23 dicembre 1996, n. 648 • "Conversione in legge del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, recante misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l'anno 1996" • Art. 1, comma 4 • Qualora non esista valida alternativa terapeutica, sono erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale: • i medicinali innovativi la cui commercializzazione e' autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale • i medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica • i medicinali da impiegare per un'indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata • inseriti in apposito elenco predisposto e periodicamente aggiornato dalla Commissione unica del farmaco (ora CTS) conformemente alle procedure ed ai criteri adottati dalla stessa.

11. L’autorizzazione all’impiego (e alla rimborsabilità) di un medicinale in una delle condizioni sopra riportate è concessa dalla CTS dopo valutazione di una richiesta supportata da una relazione di carattere scientifico sulla patologia che ne rappresenti la gravità l’assenza di una valida alternativa terapeutica la descrizione del piano terapeutico proposto i dati indicativi sul costo del trattamento la documentazione disponibile ( pubblicazioni scientifiche, risultati di studi clinici, informazioni concernenti sperimentazioni cliniche ancora in corso)

12. CHI PUÒ PRESENTARE LA RICHIESTA ALLA CTS PER LA 648: • Associazioni di pazienti • Società scientifiche • Organismi sanitari pubblici o privati

13. Legge 8 aprile 1998, n. 94- Art. 5 Prescrizione di preparazioni magistrali Comma 1 I medici possono prescrivere preparazioni magistrali esclusivamente a base di principi attivi descritti nelle farmacopee dei Paesi dell'Unione europea o contenuti in medicinali prodotti industrialmente di cui e' autorizzato il commercio in Italia o in altro Paese dell'Unione europea. Comma 2 E' consentita la prescrizione di preparazioni magistrali a base di principi attivi gia' contenuti in specialita' medicinali la cui autorizzazione all'immissione in commercio sia stata revocata o non confermata per motivi non attinenti ai rischi di impiego del principio attivo.

14. Legge 8 aprile 1998, n. 94- Art. 5 • Prescrizione di preparazioni magistrali • OBBLIGHI DEL MEDICO • (se il medicinale non è prescritto per indicazioni terapeutiche corrispondenti a quelle dei medicinali industriali autorizzati a base dello stesso principio attivo) • Consenso del paziente al trattamento medico • Specificare nella ricetta le esigenze particolari che giustificano il ricorso alla prescrizione estemporanea

15. Uso di medicinale al di fuori delle indicazioni AIC SPERIMENTAZIONE CLINICA (D.L.vo 211/2003) USO OFF-LABEL LEGGE 94/1998

16. LEGGE 94/1998 = USO OFF-LABEL DECRTO 8 MAGGIO 2003=ACCESSO ANTICIPATO/ALLARGATO (Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica) DECRETO 11 FEBBRAIO 1997=Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all’estero DECRETO L.VO 211/2003 = Sperimentazione clinica

17. DECRETO L.VO 178/1991 come modificato dalla Legge 526/1999: Art. 25, comma 4 Parimenti le disposizioni sulla autorizzazione all'immissione in commercio non si applicano ai medicinali industriali: a) preparati per essere destinati ad esclusiva esportazione; b) preparati su richiesta del medico, scritta e non sollecitata, il quale si impegna ad utilizzare i prodotti su pazienti propri o della struttura alla quale e' preposto, sotto la sua diretta e personale responsabilita'; a tale ipotesi si applicano le disposizioni previste per le preparazioni magistrali dall'articolo 5 del decreto-legge 17 febbraio 1998, n. 23, convertito, con modificazioni, dalla legge 8 aprile 1998, n. 94.

18. BOZZA DI DECRETO LEGISLATIVO DI RECEPIMENTO DELLE DIRETTIVA 2001/83/CE E SUCCESSIVE MODIFICAZIONI E DELLA DIRETTIVA 2003/94/CE Art. 158, comma 6. Restano ferme le disposizioni del decreto del Ministro della sanità 11 febbraio 1997, recanti modalità di importazione di specialità medicinali registrate all’estero, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana 27 marzo 1997, n. 72 e successive modificazioni. Tali medicinali sono utilizzati esclusivamente per indicazioni approvate nel paese di provenienza e in accordo con il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto. Gli uffici di sanità marittima, aerea, di confine e di dogana interna del Ministero della salute, trasmettono all’AIFA, dandone comunicazione alla Direzione generale dei farmaci e dispositivi medici del Ministero della salute, i dati indicati all’articolo 4 del citato decreto ministeriale.

19. BOZZA DI DECRETO LEGISLATIVO DI RECEPIMENTO DELLE DIRETTIVA 2001/83/CE E SUCCESSIVE MODIFICAZIONI E DELLA DIRETTIVA 2003/94/CE Art. 158, comma 10. Con decreto del Ministro della salute, da emanarsi entro centoventi giorni dall’entrata in vigore del presente decreto, tenuto conto anche delle linee guida EMEA per l’uso compassionevole dei medicinali, sono stabiliti i criteri e le modalità per l’uso di medicinali privi di AIC in Italia, incluso l’utilizzo al di fuori del riassunto delle caratteristiche del prodotto autorizzato nel paese di provenienza e l’uso compassionevole di medicinali non ancora registrati. Fino all’entrata in vigore del predetto decreto ministeriale, resta in vigore il decreto ministeriale 8 maggio 2003, pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana del 28 luglio 2003, n.173.

20. L’AMBITO EUROPEO _______________________________ IL PROBLEMA DELL’OFF LABEL IN PEDIATRIA [FONTE: dott.ssa Cristina Pintus - DirigenteUfficio Rapporti con l'EMEA e con le altre Agenzie dell'UE]

21. La situazione attuale • 20% popolazione attuale EUè di età <16 anni: prematuri, neonati, nati a termine, infanti, bambini, adolescenti • 50-90% dei farmaci pediatrici non è stato sperimentato e valutato in bambini • Rischi • Eventi avversi (overdosing) • Inefficacia (underdosing), • Formulazioni improprie

22. Perché serve una normativa? Studi clinici con medicinali sono condotti dall’industria soprattutto in giovani adulti…ma un bambino non è un adulto • Servono: • Studi clinici in bambini,anche se sono più difficili, più lunghi e costosi, e a volte sono ritenuti non etici • Formulazioni specifiche

23. Experience with centralised procedure Total number of approved substances: 175 (January 2003) Corresponding to 234 Marketing Authorisations Fonte: Dr. A. Saint Raymond - EMEA

24. Adoption of draft Regulation by Commissioners in September 2004 First reading by Council over 2005 First reading by European Parliament concluded in Sept 2005 Redrafting by European Commission by end of 2005 On-going Legislative Process Fonte: Dr. A. Saint Raymond - EMEA

25. Legislative Process • Second readings in Council and European Parliament in 2006 • Adoption of Regulation by end of 2006 • Implementing texts and guidelines in the following 3 months • Staggered implementation Fonte: Dr. A. Saint Raymond - EMEA

26. Obiettivi del Regolamento (1) • Migliorare la salute dei bambini • Aumentare la qualità e l’eticità della ricerca dei farmaci pediatrici • Aumentare la disponibilità di medicinali per bambini • Aumentare le conoscenze sui medicinali pediatrici • Realizzare questo • Evitando studi inutili nei bambini • Senza ritardi nelle autorizzazioni per gli adulti

27. Obiettivi del Regolamento (2) • Creazione del Comitato Pediatrico europeo per la valutazione dei farmaci • Piani di indagine pediatrica (Pediatric Investigation Plans – PIP) • Misure/incentivi per i medicinali brevettati • Misure per i medicinali senza brevetto

28. Paediatric Committee Patient/family and health- care professionals (6) CHMP members (5) Experts from National Competent Authorities (20) Fonte: Dr. A. Saint Raymond - EMEA

29. Programma delle attività a livello comunitario • Censimento dell’impiego dei farmaci nei bambini • Fabbisogni pediatrici • Creazione di una rete per la ricerca pediatrica • Realizzazione di un database di studi clinici e di prodotti registrati per uso pediatrico (Europharm) • Finanziamento pubblico di studi sui farmaci

30. Attività post-marketing previste dal Regolamento Pediatrico • Obbligo di attivare programmi di farmacovigilanza • Monitoraggio della sicurezza a lungo termine • Piani di risk management e risk minimisation • Studi clinici post-marketing • Analisi dei risultati di questi studi

31. Attività del PEG - Paediatric ExpertGroup • Raccomandazioni per la definizione di linee guida europee (per es.: farmacovigilanza, farmacocinetica, metabolismo epatico) • Liste delle priorità per la ricerca clinica pediatrica di medicinali in commercio • Definizione dei fabbisogni pediatrici • Consulenza scientifica (Scientific Advice) al CHMP per problematiche pediatriche

32. RUOLO DELL’AIFA

33. La ricerca indipendente sul farmaco finanziata dall’ AIFA “All’Agenzia Italiana del Farmaco è affidato il compito di proporre nuove modalità, iniziative ed interventi, anche di co-finanziamento pubblico-privato, per promuovere la ricerca scientifica di carattere pubblico sui settori strategici del farmaco e per favorire gli investimenti da parte delle aziende in ricerca e sviluppo”. Decreto Legge 30 settembre 2003 “Istituzione dell’Agenzia Italiana del Farmaco” (art.48, comma 5, punto g)

34. L’attività dell’AIFA è finalizzata a: • tutela del diritto alla salute • unitarietà del sistema farmaceutico • accesso ai farmaci innovativi ed ai farmaci orfani per le malattie rare • impiego sicuro ed appropriato dei medicinali • investimenti in ricerca e sviluppo nel settore farmaceutico • rafforzamento dei rapporti con le Agenzie degli altri Paesi e con l’Agenzia Europea dei medicinali (EMEA)

35. Le aree di ricerca finanziate dai bandi AIFA 2005 • Bando 1Farmaci orfani per malattie rare e/o farmaci negletti per nuove indicazioni • Bando 2 Studi comparativi fra farmaci e strategie farmacologiche • Bando3 Farmacovigilanza attiva e studi di valutazione e trasferibilità dei trattamenti farmacologici

36. Ufficio Ispezioni GCP _____________________ Creazione della Rete di eccellenza di strutture per le sperimentazioni pediatriche

37. Grazie per l’attenzione! f.galliccia@sanita.it