L uso off label dei farmaci in pediatria
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L’uso off-label dei farmaci in pediatria. Adriana Ceci. Simposio SIF - L’uso off-label dei farmaci: dentro e fuori la norma, Catania 18 Maggio 2006. Long-standing problem due to the lack of specific drugs and labelling recommendations for paediatrics

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Presentation Transcript
L uso off label dei farmaci in pediatria

L’uso off-label dei farmaci in pediatria

Adriana Ceci

Simposio SIF - L’uso off-label dei farmaci: dentro e fuori la norma, Catania 18 Maggio 2006


Background

Long-standing problem due to the lack of specific drugs and labelling recommendations for paediatrics

Based on clinical practice and medical knowledge in lack of scientifically proven evidence

Frequent and wide spreading in Europe and worldwide

Background


Background1

Include the use of medicines prescribed both off-label and ‘unlicensed’ for children

No common scientific and regulatory approach exist and a shared definition still ismissing

In Europe, the problem represents an obstacle for the collection of reliable pharmaco-epidemiological data on a standardized basis.

Background


Uso off label in pediatria 1 lack of specific drugs and labelling recommendations for paediatrics
Uso ‘off-label’ in pediatria1- lack of specific drugs and labelling recommendations for paediatrics

Il 20% della popolazione europea è rappresentata da bambini

(80 milioni di persone)

La disponibilità di farmaci commercializzati per l’uso pediatrico è estremamente ridotta rispetto al restante 80%.

Anche i pochi farmaci pediatrici commercializzati, spesso non hanno formulazioni o dosaggi adatti all’età pediatrica.


Project Number: LSHB-CT-2005-005216

TEDDY

Task-force in Europe for Drug Development for the Young

Network of Excellence

VI Research Framework Program, start 2005

www.teddyoung.org


European Paediatric Medicines DatabaseInventory of the existing products authorised and marketed for paediatric use-TEDDY NoE WP4

Products information stored and classified according to:

Task-force in Europe for Drugs Development for the Young


Evaluate the existing paediatric drugs teddy noe wp4
Evaluate the existing paediatric drugsTEDDY NoE WP4

What about Peadiatric Drugs?

‘Medicines whose registered label includes suitableinformation allowing the paediatric use’ such as:

-pediatric indication

-dosage by ages

-dosage by body weight (?)

‘Sometime having’

-pediatric formulation

Task-force in Europe for Drugs Development for the Young


Farmaci pediatrici in ambito europeo categorie terapeutiche atc
Farmaci Pediatrici in Ambito EuropeoCategorie terapeutiche (ATC)

  •  11 categorie ATC

  • 30 farmaci (68%) nella stessa categoria ATC (J: anti-infectives for systemic use)

  • 1 solo farmaco della categoria N (Central Nervous system)

  • 2 cardiologici

  • 18% oncologici

E.J.of Clinical Pharmacology, 2002

EMEA-COMP meeting, 2005


EPMD- Procedura CentralizzataEtà per cui è autorizzato il farmaco osono specificati dosaggi pediatrici


ITALY, 1996

Medicines in the market: n. 9.741

Paediatric dosage/indication: n. 2.248 (23%)

Paediatric labelling: n. 205 (2,1%)

Paediatric studies: n. 134 (1,3%)

Ceci A.,It J P, 1997


ITALY, 2005PRONTUARIO TERAPEUTICO NAZIONALE

131 principi

attivi pediatrici

su un totale

di 1850

Il 60% in

2 categorie ATC

1 solo farmaco

per l’area

cardiovascolare





Uso ‘off-label’ in pediatria2- the lack of scientifically proven evidence

Out of a total of 9,741 marketed drugs 134 (1.3%) had been studied for children (Ceci A, Ital J Pediatr, 1997)

Only 40% of the clinical decisions are supported by good quality clinical trials (Rudolph, Arch Dis Child, 1999)

During a period of 15 years only 249 controlled clinical trials has been published in one paediatric Journal. 43% were funded by Pharmaceutical Companies

(Campbell, Arch Dis Child, 1997)

Studies of medicinal products

are performed by Industry mostly in young adults,

but not in children


Products licensed under the EMEA CP

Clinical Trials leading to the Paediatric Marketing Authorisation

N° Prodotti 62; N° Studi 187; N° Prodotti con studi 56

Reference Source: European Public Assessment Reports (EPARs)


Uso ‘off-label’ in pediatria2- the lack of scientifically proven evidence

Dal punto

di vista farmacotossicologico e

della risposta al farmaco

Ogni bambino è

‘un lavoro in corso’

Studies of medicinal products

are performed by Industry mostly in young adults,

but not in children


Ogni bambino un lavoro in corso
Ogni bambino è ‘un lavoro in corso’

Dalla vita intrauterina fino all’adolescenza si verificano importanti cambiamenti riguardanti:

caratteristiche fisiologiche

composizione corporea

sviluppo e accrescimento

caratteristiche motorie

caratteristiche cognitive


Classificazione per et
CLASSIFICAZIONE PER ETÀ

A) Pretermini : sotto le 36 settimane

B) Neonati : < ad 1 mese di vita

C) Lattanti : da 1 mese a 2 anni

D) Bambini : da 2 anni a 11 anni

E) Adolescenti : da 12 a 17 anni

ICH/CHMP E11, 2001


Parametri che variano con lo sviluppo

Età

Caratteristiche

Neonato pretermine: sotto le 36 settimane

questa categoria è molto disomogenea e tiene conto dell'età gestazionale, del peso alla nascita, dell'immaturità di organi e sistemi, della capacità legante le proteine, ecc.

Neonato a termine: 0-27 giorni

di particolare importanza è la variabilità del volume di distribuzione dei farmaci a causa del diverso contenuto corporeo in acqua e grassi. Inoltre persiste la disomogeneità su descritta;

Lattante: >1-<24 mesi

importanti i processi di mielinizzazione e la rapida crescita corporea; tutti i sistemi di clearance continuano a maturare;

Bambini : >2-<12

sottogruppi: >2-<6 anni e >6-<12 anni

aspetti importanti per gli studi sono: la crescita scheletrica, l'aumento ponderale e l’aspetto cognitivo. La pre-pubertà inoltre può influenzare il farmacometabolismo e quindi i dosaggi farmacologici (efficaci e tossici)

Adolescenza : > 12 anni <18

In questa fase i medicamenti possono interferire con l'azione degli ormoni sessuali e con i rapidi processi di accrescimento connessi alla pubertà. Inoltre molte malattie sono influenzate proprio dalle variazioni ormonali (diabete, epilessia, asma, ecc). Altri aspetti da considerare come specifici per l'età sono la compliance, l'uso di droghe ecc.

PARAMETRI CHE VARIANO CON LO SVILUPPO


Drug metabolism in children

The cythochrome P450 (CYP) family is the major system for oxidation of drugs.

CYP is responsible for the oxidative (Phase I) metabolism of a wide number of compounds

associated with specific CYP enzymes: poor metabolizers, extensive metabolizers, and ultraextensive metabolizers.

The rate of enzyme activity appears to be transmitted as an genetic basis

Pharmacogenomics/Pharmacogenetics ?

Drug Metabolism in Children


Rapporto farmaci organismo
Rapporto Farmaci/Organismo oxidation of drugs.

Caratteristiche Farmacocinetiche (ADME):

Assorbimento

Distribuzione

Metabolismo

Eliminazione

Efficacia

Caratteristiche Farmacodinamiche:

Azione farmacologica

Reazioni

Avverse


Sviluppo di farmaci in campo umano

..ed in particolare oxidation of drugs.

se mancano gli studi di fase uno e di fase due

Sviluppo di Farmaci in campo umano

  • …non si avranno informazioni su:

  • dosaggi

  • tossicità

  • interazioni

  • propri delle diverse età e sesso, non estrapolabili dai dati generali


Sviluppo di farmaci in campo umano1

..ed in particolare oxidation of drugs.

se mancano gli studi di fase tre e quattro

Sviluppo di Farmaci in campo umano

  • …non si avranno informazioni su:

  • efficacia

  • tempi e modi della terapia

  • eventi avversi

  • propri delle diverse età e sesso, non estrapolabili dai dati generali


Effetti della variabilita farmaco tossicologica in pediatria
EFFETTI DELLA VARIABILITA’ FARMACO-TOSSICOLOGICA IN PEDIATRIA

Gli studi farmacotossicologici e di efficacia/sicurezza condotti nell’adulto non sono estrapolabili all’età pediatrica

Farmaci efficaci e sicuri in una delle età pediatriche possono non esserlo nelle altre età.

L’uso di farmaci non studiati espone i bambini al rischio di :

a) aumento di eventi avversi

b) errori terapeutici

c) diminuita efficacia

Studies of medicinal products

are performed by Industry mostly in young adults,

but not in children


DRUG INTERACTIONS IN PEDIATRIC PRACTICE PEDIATRIA

Erythromycin acts as a potent inhibitor of CYP3A4, and can increase serum carbamazepine levels to the toxic range

Clarithromycin, a macrolide antibiotic also inhibits CYP3A4 activity.

Cisapride is extensively metabolized via CYP3A4. Inhibitors of this isoform, such as fluconazole, block metabolism and increase serum concentrations to create toxicity


Caratteristiche farmacodinamiche in eta pediatrica
CARATTERISTICHE FARMACODINAMICHE PEDIATRIAIN ETA’ PEDIATRICA

Modificata azione farmacologica (efficacia):

-variazione del numero di recettori

-variazione della sensibilità recettoriale

Il numero dei recettori adrenergici è in genere basso alla nascita, cresce durante le diverse “età” e raggiunge durante l’età adolescenziale un numero quasi equivalente a quello dell’adulto

Antistaminici/barbiturici:

sedazione nell’adulto, ipereccitazione nei bambini

 differenze nella trasduzione del segnale


Trattamento farmacologico PEDIATRIA a lungo termine per l’asma in lattanti e bambini

Molti farmaci antiasmatici (p. es. glucocor-ticoidi, 2-agonisti, teofillina) sono metabolizzati più velocemente nei bambini () rispetto agli adulti, e i bambini più piccoli tendono a metabolizzare i farmaci più velocemente dei bambini più grandi

Modificazioni del dosaggio


Medicines for Children: PEDIATRIAMedication Errors and ADRs

Pediatric Pharmacotherapy

5(10), 1999

Arch Pediatr Adolesc Med

1998;152:340-4.

Pediatrics 1998;102:428-30

JAMA

2001, vol 286, n°16:2114-2120


Medicines for Children: PEDIATRIAMedication Errors and ADRs

Pediatric Pharmacotherapy

5(10), 1999

Arch Pediatr Adolesc Med

1998;152:340-4.

Pediatrics 1998;102:428-30

JAMA

2001, vol 286, n°16:2114-2120


Studi clinici pediatrici e reazioni avverse
Studi Clinici pediatrici PEDIATRIAe Reazioni Avverse


3 l utilizzo di prodotti off label in pediatria is frequent and wide spreading

Tra il 1999 e il 2005 sono state condotte PEDIATRIA31 indagini sull’uso off-label in pediatria in 12 diversi paesi del mondo

3- L’utilizzo di prodotti off-label in pediatriais‘frequent and wide spreading’


Indagini PEDIATRIA sull’uso off-label in pediatria

In Europa e nel mondo




Diffusione dell utilizzo di prodotti unlicensed in ordine decrescente per reparto media
Diffusione dell’utilizzo di prodotti disponibili in forma commerciale-UNLICENSEDin ordine decrescente per reparto (% MEDIA)


Diffusione dell utilizzo di prodotti off label per reparto media
Diffusione dell’utilizzo di prodotti disponibili in forma commerciale-OFF-LABELper reparto (% MEDIA)


Diffusione dell utilizzo di prodotti unlicensed per paese medie
Diffusione dell’utilizzo di prodotti disponibili in forma commerciale-UNLICENSED per paese (% MEDIE)


Diffusione dell utilizzo di prodotti off label per paese media
Diffusione dell’utilizzo di prodotti disponibili in forma commerciale-OFF-LABEL per paese (% MEDIA)


4- Off-label use of medicines: disponibili in forma commerciale-No common scientific and regulatory approach exists

The Off-Label use is firstly defined by FDA as:

an ‘unapproved use of a licensed drug’ or as an use ‘outside the terms of the licensed label’

Task-force in Europe for Drugs Development for the Young


Us regulatory definitions
US - Regulatory definitions disponibili in forma commerciale-

Licensed Label stands for ‘the official description of a drug product, which includes:

  • indication (what the drug is used for);

  • who should take it;

  • adverse events (side effects);

  • instructions for uses in pregnant women, children, and other populations and

  • safety information for patients.’


Us regulatory definitions1
US - Regulatory definitions disponibili in forma commerciale-

The Off-Label use is now defined by FDA as:

The use for indication, dosage form, dose regimen, population or other use parameter not mentioned in the approved labelling

(FDA Modernization Act, 1997)


Eu regulatory definitions
EU - Regulatory definitions disponibili in forma commerciale-

Label (labelling):

‘Information on the immediate or outer packaging’ (Dir. 2001/83/EC)

Package leaflet:

A leaflet containing information for the user which accompanies the medicinal product (Dir. 2001/83/EC)

Theproduct license corresponds to the Marketing Authorisation and an ‘unlicensed product’ should be better defined as ‘unauthorised product’.


Eu regulatory definitions off label unlicensed

A document on Adverse Events and off-label use in children released by EMEA

(London, 26 Oct 2004, EMEA/11207/04)

Evidence of harm from off-label or unlicensed medicines in children the terms ‘off-label’ and ‘unlicensed’ are included but not defined.

EU - Regulatory definitionsOff label & Unlicensed


Eu regulatory definitions off label unlicensed1

Off-label is defined as: released by EMEA

The use of product authorised for adults - products that have not been tested or authorised for paediatric use”.

It also refers to the use of ‘completely unauthorised products with the associated risks of inefficacy and/or adverse reactions (side effects)’.

“Better Medicines for Children. Proposed regulatory actions on paediatric medicinal products. Consultation document” released by European Commission.

Eudralex 2002.

EU - Regulatory definitionsOff label & Unlicensed


Off label use of medicines no common scientific and regulatory approach exists

An extensive literature overview (1995-2005): released by EMEA

child, drug, prescription, paediatric formulation, paediatric dosages, unlicensed, off label”

Selection of a number of definitions of

“off-label” and “unlicensed” currently adopted by different Authors

Off-label use of medicines: No common scientific and regulatory approach exists

TEDDY- Network of Exellence


0ff label
0FF-LABEL released by EMEA

  • Off-label for age: prescription in children below recommended age or when no information was given regarding paediatric use

  • Off-label for formulation: prescription of medicines in a formulation not licensed for children when alternative licensed formulation was available

  • Off-label for dose: prescription a dose outside the recommended range.

Helms PJ, et al. (2005)


0ff label1
0FF-LABEL released by EMEA

Drugs have not been standard for use in children:

  • in term of patient age,

  • daily dose,

  • number of doses per day,

  • route of administration,

  • presentation or indication

Carvalho PR, et al. (2003)


Unlicensed
UNLICENSED released by EMEA

  • drugs that were contraindicated for use in children,

  • drugs preparations that were manufactured or modified by the hospital pharmacy

  • drugs that had an information text without dosage guidelines in children

Jong GW, et al. (2002)


Unlicensed1
UNLICENSED released by EMEA

Drugs which have not been approved for use with children, including drugs that have not been approved in any way, are contraindicated for use with children or have no specified dosage for children;

Carvalho PR, et al. (2003)



European survey on released by EMEAoff-label/Unlicensed use definition


European survey on off label unlicensed use definition

Aimed at released by EMEA

putting forward a proposal for the definitions of off-label and unlicensed use of medicines in children

facilitating the adoption of a European common policy addressing the ‘off-label use’

European survey on off-label/Unlicensed use definition


European survey on off label unlicensed use definition1

Based on a released by EMEADelphi technique:

2 or 3 on-line questionnaires to be administered iteratively in order to help build consensus on shared definitions by discussing:

concerns

scenarios

rules

European survey on off-label/Unlicensed use definition


Questionnaire design

Do we need better definition on off label and unlicensed use released by EMEA

Concerns

10 scenariosrepresenting off label and unlicensed use and open question (add other scenarios)

Regulating the off label use

Regulating the unlicensed use

Proposed definition of off label and unlicensed use

Questionnaire Design

focus on scenarios and rules as building bricks of the definitions


Questionnaire preliminary results suggesting a definition

Number of proposals of released by EMEAoff-label use definition

Number of proposals for unlicensed use definition

Questionnaire Preliminary Results Suggesting a definition

32

32


Questionnaire preliminary results proposal of definitions
Questionnaire Preliminary Results released by EMEAProposal of definitions


Questionnaire preliminary results proposal of definitions1
Questionnaire Preliminary Results released by EMEAProposal of definitions


Questionnaire preliminary results proposal of definitions2
Questionnaire Preliminary Results released by EMEAProposal of definitions


Questionnaire preliminary results proposal for rules
Questionnaire Preliminary Results released by EMEAProposal for Rules



Prescrizione off label condizioni di tutela del pediatra e del bambino
Prescrizione Off-label: condizioni released by EMEAdi tutela del Pediatra e del Bambino

  • l’informazione del paziente;

  • il consenso informato del paziente;

  • la dimostrazione dell’impossibilità del ricorso ad

    altri trattamenti già autorizzati

    (d) il riscontro scientifico che il trattamento adottato sia noto e validato.


Prescrizione off label iter consigliato
Prescrizione Off-label: iter consigliato released by EMEA

  • Analisi fonti accreditate (Cochrane?)

  • Studi su Riviste accreditate

  • Valutazione del grado di evidenza dello studio presentato (numerosità, statistica, end-point, ecc)

  • Valutazione esperienza consolidata e pratica clinica corrente


Da il nuovo regolamento europeo per le medicine pediatriche
Da il ‘Nuovo Regolamento Europeo per le released by EMEAMedicine Pediatriche’

Uso dei farmaci off-labelin Pediatria- il futuro

La domanda di AIC per i medicinali per uso umano non autorizzati nella Comunità al momento dell'entrata in vigore del presente regolamento, è considerata valida soltanto se include anche uno dei seguenti:

i risultati di tutti gli studi eseguiti e tutte le informazioni dettagliate raccolte conformemente al

piano di indagine pediatrica approvato;

una decisione dell‘EMEA che concede una deroga specifica per il prodotto/classe di medicinale


PAEDIATRIC INVESTIGATION PLAN released by EMEA

Deve specificare i tempi e le modalità per dimostrare qualità, sicurezza ed efficacia in tutte le età pediatriche che possono essere interessate da quel prodotto

Deve descrivere le modalità per ottenere una formulazione pediatrica

che risulti accettabile, semplice da usare, sicura e più efficace


Entro 60 gg dal ricevimento domanda il released by EMEAPaediatric Board

Commmissione Europea

Industria

per ottenere una deroga occorre farne richiesta all’EMEA

Adotta un parere

la lista può essere rivista e emendata dal PB in qualsiasi momento

EMEA mantiene un elenco di tutte le deroghe concesse e ne pubblica l’elenco sul proprio sito web

In caso di revoca di una deroga, le richieste di AIC non si applicano per un periodo di 36 mesi a decorrere dalla data di rimozione dall'elenco.


Uso dei farmaci off label in pediatria conclusioni
Uso dei farmaci off-label released by EMEAin Pediatria- Conclusioni

  • L’uso off-label dei farmaci in pediatria è noto da tempo ed è un fenomeno ad ampia diffusione

  • Pur se obbligato in considerazione della necessità di assicurare le cure alla popolazione infantile esso va evitato per i gravi rischi che comporta

  • L’approvazione del Nuovo Regolamento Pediatrico dell’UE, attesa entro il corrente anno, rappresenta una svolta epocale sotto il profilo scientifico, regolatorio, della sicurezza d’uso dei nuovi e vecchi farmaci in pediatria.


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