L uso off label dei farmaci in pediatria
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L’uso off-label dei farmaci in pediatria. Adriana Ceci. Simposio SIF - L’uso off-label dei farmaci: dentro e fuori la norma, Catania 18 Maggio 2006. Long-standing problem due to the lack of specific drugs and labelling recommendations for paediatrics

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L’uso off-label dei farmaci in pediatria

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Presentation Transcript


L uso off label dei farmaci in pediatria

L’uso off-label dei farmaci in pediatria

Adriana Ceci

Simposio SIF - L’uso off-label dei farmaci: dentro e fuori la norma, Catania 18 Maggio 2006


Background

Long-standing problem due to the lack of specific drugs and labelling recommendations for paediatrics

Based on clinical practice and medical knowledge in lack of scientifically proven evidence

Frequent and wide spreading in Europe and worldwide

Background


Background1

Include the use of medicines prescribed both off-label and ‘unlicensed’ for children

No common scientific and regulatory approach exist and a shared definition still ismissing

In Europe, the problem represents an obstacle for the collection of reliable pharmaco-epidemiological data on a standardized basis.

Background


Uso off label in pediatria 1 lack of specific drugs and labelling recommendations for paediatrics

Uso ‘off-label’ in pediatria1- lack of specific drugs and labelling recommendations for paediatrics

Il 20% della popolazione europea è rappresentata da bambini

(80 milioni di persone)

La disponibilità di farmaci commercializzati per l’uso pediatrico è estremamente ridotta rispetto al restante 80%.

Anche i pochi farmaci pediatrici commercializzati, spesso non hanno formulazioni o dosaggi adatti all’età pediatrica.


L uso off label dei farmaci in pediatria

Project Number: LSHB-CT-2005-005216

TEDDY

Task-force in Europe for Drug Development for the Young

Network of Excellence

VI Research Framework Program, start 2005

www.teddyoung.org


L uso off label dei farmaci in pediatria

European Paediatric Medicines DatabaseInventory of the existing products authorised and marketed for paediatric use-TEDDY NoE WP4

Products information stored and classified according to:

Task-force in Europe for Drugs Development for the Young


Evaluate the existing paediatric drugs teddy noe wp4

Evaluate the existing paediatric drugsTEDDY NoE WP4

What about Peadiatric Drugs?

‘Medicines whose registered label includes suitableinformation allowing the paediatric use’ such as:

-pediatric indication

-dosage by ages

-dosage by body weight (?)

‘Sometime having’

-pediatric formulation

Task-force in Europe for Drugs Development for the Young


Farmaci pediatrici in ambito europeo categorie terapeutiche atc

Farmaci Pediatrici in Ambito EuropeoCategorie terapeutiche (ATC)

  •  11 categorie ATC

  • 30 farmaci (68%) nella stessa categoria ATC (J: anti-infectives for systemic use)

  • 1 solo farmaco della categoria N (Central Nervous system)

  • 2 cardiologici

  • 18% oncologici

E.J.of Clinical Pharmacology, 2002

EMEA-COMP meeting, 2005


L uso off label dei farmaci in pediatria

EPMD- Procedura CentralizzataEtà per cui è autorizzato il farmaco osono specificati dosaggi pediatrici


L uso off label dei farmaci in pediatria

ITALY, 1996

Medicines in the market: n. 9.741

Paediatric dosage/indication: n. 2.248 (23%)

Paediatric labelling: n. 205 (2,1%)

Paediatric studies: n. 134 (1,3%)

Ceci A.,It J P, 1997


L uso off label dei farmaci in pediatria

ITALY, 2005PRONTUARIO TERAPEUTICO NAZIONALE

131 principi

attivi pediatrici

su un totale

di 1850

Il 60% in

2 categorie ATC

1 solo farmaco

per l’area

cardiovascolare


L uso off label dei farmaci in pediatria

Pain: PEG list/TEDDY contribution


L uso off label dei farmaci in pediatria

Epilepsy PEG list/TEDDY contribution


L uso off label dei farmaci in pediatria

Epilepsy PEG list/TEDDY contribution


L uso off label dei farmaci in pediatria

Uso ‘off-label’ in pediatria2- the lack of scientifically proven evidence

Out of a total of 9,741 marketed drugs 134 (1.3%) had been studied for children (Ceci A, Ital J Pediatr, 1997)

Only 40% of the clinical decisions are supported by good quality clinical trials (Rudolph, Arch Dis Child, 1999)

During a period of 15 years only 249 controlled clinical trials has been published in one paediatric Journal. 43% were funded by Pharmaceutical Companies

(Campbell, Arch Dis Child, 1997)

Studies of medicinal products

are performed by Industry mostly in young adults,

but not in children


L uso off label dei farmaci in pediatria

Products licensed under the EMEA CP

Clinical Trials leading to the Paediatric Marketing Authorisation

N° Prodotti 62; N° Studi 187; N° Prodotti con studi 56

Reference Source: European Public Assessment Reports (EPARs)


L uso off label dei farmaci in pediatria

Uso ‘off-label’ in pediatria2- the lack of scientifically proven evidence

Dal punto

di vista farmacotossicologico e

della risposta al farmaco

Ogni bambino è

‘un lavoro in corso’

Studies of medicinal products

are performed by Industry mostly in young adults,

but not in children


Ogni bambino un lavoro in corso

Ogni bambino è ‘un lavoro in corso’

Dalla vita intrauterina fino all’adolescenza si verificano importanti cambiamenti riguardanti:

caratteristiche fisiologiche

composizione corporea

sviluppo e accrescimento

caratteristiche motorie

caratteristiche cognitive


Classificazione per et

CLASSIFICAZIONE PER ETÀ

A) Pretermini : sotto le 36 settimane

B) Neonati : < ad 1 mese di vita

C) Lattanti : da 1 mese a 2 anni

D) Bambini : da 2 anni a 11 anni

E) Adolescenti : da 12 a 17 anni

ICH/CHMP E11, 2001


Parametri che variano con lo sviluppo

Età

Caratteristiche

Neonato pretermine: sotto le 36 settimane

questa categoria è molto disomogenea e tiene conto dell'età gestazionale, del peso alla nascita, dell'immaturità di organi e sistemi, della capacità legante le proteine, ecc.

Neonato a termine: 0-27 giorni

di particolare importanza è la variabilità del volume di distribuzione dei farmaci a causa del diverso contenuto corporeo in acqua e grassi. Inoltre persiste la disomogeneità su descritta;

Lattante: >1-<24 mesi

importanti i processi di mielinizzazione e la rapida crescita corporea; tutti i sistemi di clearance continuano a maturare;

Bambini : >2-<12

sottogruppi: >2-<6 anni e >6-<12 anni

aspetti importanti per gli studi sono: la crescita scheletrica, l'aumento ponderale e l’aspetto cognitivo. La pre-pubertà inoltre può influenzare il farmacometabolismo e quindi i dosaggi farmacologici (efficaci e tossici)

Adolescenza : > 12 anni <18

In questa fase i medicamenti possono interferire con l'azione degli ormoni sessuali e con i rapidi processi di accrescimento connessi alla pubertà. Inoltre molte malattie sono influenzate proprio dalle variazioni ormonali (diabete, epilessia, asma, ecc). Altri aspetti da considerare come specifici per l'età sono la compliance, l'uso di droghe ecc.

PARAMETRI CHE VARIANO CON LO SVILUPPO


Drug metabolism in children

The cythochrome P450 (CYP) family is the major system for oxidation of drugs.

CYP is responsible for the oxidative (Phase I) metabolism of a wide number of compounds

associated with specific CYP enzymes: poor metabolizers, extensive metabolizers, and ultraextensive metabolizers.

The rate of enzyme activity appears to be transmitted as an genetic basis

Pharmacogenomics/Pharmacogenetics ?

Drug Metabolism in Children


Rapporto farmaci organismo

Rapporto Farmaci/Organismo

Caratteristiche Farmacocinetiche (ADME):

Assorbimento

Distribuzione

Metabolismo

Eliminazione

Efficacia

Caratteristiche Farmacodinamiche:

Azione farmacologica

Reazioni

Avverse


Sviluppo di farmaci in campo umano

..ed in particolare

se mancano gli studi di fase uno e di fase due

Sviluppo di Farmaci in campo umano

  • …non si avranno informazioni su:

  • dosaggi

  • tossicità

  • interazioni

  • propri delle diverse età e sesso, non estrapolabili dai dati generali


Sviluppo di farmaci in campo umano1

..ed in particolare

se mancano gli studi di fase tre e quattro

Sviluppo di Farmaci in campo umano

  • …non si avranno informazioni su:

  • efficacia

  • tempi e modi della terapia

  • eventi avversi

  • propri delle diverse età e sesso, non estrapolabili dai dati generali


Effetti della variabilita farmaco tossicologica in pediatria

EFFETTI DELLA VARIABILITA’ FARMACO-TOSSICOLOGICA IN PEDIATRIA

Gli studi farmacotossicologici e di efficacia/sicurezza condotti nell’adulto non sono estrapolabili all’età pediatrica

Farmaci efficaci e sicuri in una delle età pediatriche possono non esserlo nelle altre età.

L’uso di farmaci non studiati espone i bambini al rischio di :

a) aumento di eventi avversi

b) errori terapeutici

c) diminuita efficacia

Studies of medicinal products

are performed by Industry mostly in young adults,

but not in children


L uso off label dei farmaci in pediatria

DRUG INTERACTIONS IN PEDIATRIC PRACTICE

Erythromycin acts as a potent inhibitor of CYP3A4, and can increase serum carbamazepine levels to the toxic range

Clarithromycin, a macrolide antibiotic also inhibits CYP3A4 activity.

Cisapride is extensively metabolized via CYP3A4. Inhibitors of this isoform, such as fluconazole, block metabolism and increase serum concentrations to create toxicity


Caratteristiche farmacodinamiche in eta pediatrica

CARATTERISTICHE FARMACODINAMICHE IN ETA’ PEDIATRICA

Modificata azione farmacologica (efficacia):

-variazione del numero di recettori

-variazione della sensibilità recettoriale

Il numero dei recettori adrenergici è in genere basso alla nascita, cresce durante le diverse “età” e raggiunge durante l’età adolescenziale un numero quasi equivalente a quello dell’adulto

Antistaminici/barbiturici:

sedazione nell’adulto, ipereccitazione nei bambini

 differenze nella trasduzione del segnale


L uso off label dei farmaci in pediatria

Trattamento farmacologico a lungo termine per l’asma in lattanti e bambini

Molti farmaci antiasmatici (p. es. glucocor-ticoidi, 2-agonisti, teofillina) sono metabolizzati più velocemente nei bambini () rispetto agli adulti, e i bambini più piccoli tendono a metabolizzare i farmaci più velocemente dei bambini più grandi

Modificazioni del dosaggio


L uso off label dei farmaci in pediatria

Medicines for Children:Medication Errors and ADRs

Pediatric Pharmacotherapy

5(10), 1999

Arch Pediatr Adolesc Med

1998;152:340-4.

Pediatrics 1998;102:428-30

JAMA

2001, vol 286, n°16:2114-2120


L uso off label dei farmaci in pediatria

Medicines for Children:Medication Errors and ADRs

Pediatric Pharmacotherapy

5(10), 1999

Arch Pediatr Adolesc Med

1998;152:340-4.

Pediatrics 1998;102:428-30

JAMA

2001, vol 286, n°16:2114-2120


Studi clinici pediatrici e reazioni avverse

Studi Clinici pediatricie Reazioni Avverse


3 l utilizzo di prodotti off label in pediatria is frequent and wide spreading

Tra il 1999 e il 2005 sono state condotte 31 indagini sull’uso off-label in pediatria in 12 diversi paesi del mondo

3- L’utilizzo di prodotti off-label in pediatriais‘frequent and wide spreading’


L uso off label dei farmaci in pediatria

Indagini sull’uso off-label in pediatria

In Europa e nel mondo


Tipologia di usi off label riportati

TIPOLOGIA DI USI OFF-LABEL RIPORTATI


Principi attivi preparati come galenici in quanto non disponibili in forma commerciale

Principi attivi preparati come galenici in quanto non disponibili in forma commerciale-


Diffusione dell utilizzo di prodotti unlicensed in ordine decrescente per reparto media

Diffusione dell’utilizzo di prodotti UNLICENSEDin ordine decrescente per reparto (% MEDIA)


Diffusione dell utilizzo di prodotti off label per reparto media

Diffusione dell’utilizzo di prodotti OFF-LABELper reparto (% MEDIA)


Diffusione dell utilizzo di prodotti unlicensed per paese medie

Diffusione dell’utilizzo di prodotti UNLICENSED per paese (% MEDIE)


Diffusione dell utilizzo di prodotti off label per paese media

Diffusione dell’utilizzo di prodotti OFF-LABEL per paese (% MEDIA)


L uso off label dei farmaci in pediatria

4- Off-label use of medicines: No common scientific and regulatory approach exists

The Off-Label use is firstly defined by FDA as:

an ‘unapproved use of a licensed drug’ or as an use ‘outside the terms of the licensed label’

Task-force in Europe for Drugs Development for the Young


Us regulatory definitions

US - Regulatory definitions

Licensed Label stands for ‘the official description of a drug product, which includes:

  • indication (what the drug is used for);

  • who should take it;

  • adverse events (side effects);

  • instructions for uses in pregnant women, children, and other populations and

  • safety information for patients.’


Us regulatory definitions1

US - Regulatory definitions

The Off-Label use is now defined by FDA as:

The use for indication, dosage form, dose regimen, population or other use parameter not mentioned in the approved labelling

(FDA Modernization Act, 1997)


Eu regulatory definitions

EU - Regulatory definitions

Label (labelling):

‘Information on the immediate or outer packaging’ (Dir. 2001/83/EC)

Package leaflet:

A leaflet containing information for the user which accompanies the medicinal product (Dir. 2001/83/EC)

Theproduct license corresponds to the Marketing Authorisation and an ‘unlicensed product’ should be better defined as ‘unauthorised product’.


Eu regulatory definitions off label unlicensed

A document on Adverse Events and off-label use in children released by EMEA

(London, 26 Oct 2004, EMEA/11207/04)

Evidence of harm from off-label or unlicensed medicines in children the terms ‘off-label’ and ‘unlicensed’ are included but not defined.

EU - Regulatory definitionsOff label & Unlicensed


Eu regulatory definitions off label unlicensed1

Off-label is defined as:

The use of product authorised for adults - products that have not been tested or authorised for paediatric use”.

It also refers to the use of ‘completely unauthorised products with the associated risks of inefficacy and/or adverse reactions (side effects)’.

“Better Medicines for Children. Proposed regulatory actions on paediatric medicinal products. Consultation document” released by European Commission.

Eudralex 2002.

EU - Regulatory definitionsOff label & Unlicensed


Off label use of medicines no common scientific and regulatory approach exists

An extensive literature overview (1995-2005):

child, drug, prescription, paediatric formulation, paediatric dosages, unlicensed, off label”

Selection of a number of definitions of

“off-label” and “unlicensed” currently adopted by different Authors

Off-label use of medicines: No common scientific and regulatory approach exists

TEDDY- Network of Exellence


0ff label

0FF-LABEL

  • Off-label for age: prescription in children below recommended age or when no information was given regarding paediatric use

  • Off-label for formulation: prescription of medicines in a formulation not licensed for children when alternative licensed formulation was available

  • Off-label for dose: prescription a dose outside the recommended range.

Helms PJ, et al. (2005)


0ff label1

0FF-LABEL

Drugs have not been standard for use in children:

  • in term of patient age,

  • daily dose,

  • number of doses per day,

  • route of administration,

  • presentation or indication

Carvalho PR, et al. (2003)


Unlicensed

UNLICENSED

  • drugs that were contraindicated for use in children,

  • drugs preparations that were manufactured or modified by the hospital pharmacy

  • drugs that had an information text without dosage guidelines in children

Jong GW, et al. (2002)


Unlicensed1

UNLICENSED

Drugs which have not been approved for use with children, including drugs that have not been approved in any way, are contraindicated for use with children or have no specified dosage for children;

Carvalho PR, et al. (2003)


Controverse definizioni in letteratura

Controverse definizioni in letteratura


L uso off label dei farmaci in pediatria

European survey on off-label/Unlicensed use definition


European survey on off label unlicensed use definition

Aimed at

putting forward a proposal for the definitions of off-label and unlicensed use of medicines in children

facilitating the adoption of a European common policy addressing the ‘off-label use’

European survey on off-label/Unlicensed use definition


European survey on off label unlicensed use definition1

Based on a Delphi technique:

2 or 3 on-line questionnaires to be administered iteratively in order to help build consensus on shared definitions by discussing:

concerns

scenarios

rules

European survey on off-label/Unlicensed use definition


Questionnaire design

Do we need better definition on off label and unlicensed use

Concerns

10 scenariosrepresenting off label and unlicensed use and open question (add other scenarios)

Regulating the off label use

Regulating the unlicensed use

Proposed definition of off label and unlicensed use

Questionnaire Design

focus on scenarios and rules as building bricks of the definitions


Questionnaire preliminary results suggesting a definition

Number of proposals of off-label use definition

Number of proposals for unlicensed use definition

Questionnaire Preliminary Results Suggesting a definition

32

32


Questionnaire preliminary results proposal of definitions

Questionnaire Preliminary ResultsProposal of definitions


Questionnaire preliminary results proposal of definitions1

Questionnaire Preliminary ResultsProposal of definitions


Questionnaire preliminary results proposal of definitions2

Questionnaire Preliminary ResultsProposal of definitions


Questionnaire preliminary results proposal for rules

Questionnaire Preliminary ResultsProposal for Rules


Conseguenze giuridiche e penali

Conseguenze Giuridiche e Penali


Prescrizione off label condizioni di tutela del pediatra e del bambino

Prescrizione Off-label: condizioni di tutela del Pediatra e del Bambino

  • l’informazione del paziente;

  • il consenso informato del paziente;

  • la dimostrazione dell’impossibilità del ricorso ad

    altri trattamenti già autorizzati

    (d) il riscontro scientifico che il trattamento adottato sia noto e validato.


Prescrizione off label iter consigliato

Prescrizione Off-label: iter consigliato

  • Analisi fonti accreditate (Cochrane?)

  • Studi su Riviste accreditate

  • Valutazione del grado di evidenza dello studio presentato (numerosità, statistica, end-point, ecc)

  • Valutazione esperienza consolidata e pratica clinica corrente


Da il nuovo regolamento europeo per le medicine pediatriche

Da il ‘Nuovo Regolamento Europeo per le Medicine Pediatriche’

Uso dei farmaci off-labelin Pediatria- il futuro

La domanda di AIC per i medicinali per uso umano non autorizzati nella Comunità al momento dell'entrata in vigore del presente regolamento, è considerata valida soltanto se include anche uno dei seguenti:

i risultati di tutti gli studi eseguiti e tutte le informazioni dettagliate raccolte conformemente al

piano di indagine pediatrica approvato;

una decisione dell‘EMEA che concede una deroga specifica per il prodotto/classe di medicinale


L uso off label dei farmaci in pediatria

PAEDIATRIC INVESTIGATION PLAN

Deve specificare i tempi e le modalità per dimostrare qualità, sicurezza ed efficacia in tutte le età pediatriche che possono essere interessate da quel prodotto

Deve descrivere le modalità per ottenere una formulazione pediatrica

che risulti accettabile, semplice da usare, sicura e più efficace


L uso off label dei farmaci in pediatria

Entro 60 gg dal ricevimento domanda il Paediatric Board

Commmissione Europea

Industria

per ottenere una deroga occorre farne richiesta all’EMEA

Adotta un parere

la lista può essere rivista e emendata dal PB in qualsiasi momento

EMEA mantiene un elenco di tutte le deroghe concesse e ne pubblica l’elenco sul proprio sito web

In caso di revoca di una deroga, le richieste di AIC non si applicano per un periodo di 36 mesi a decorrere dalla data di rimozione dall'elenco.


Uso dei farmaci off label in pediatria conclusioni

Uso dei farmaci off-labelin Pediatria- Conclusioni

  • L’uso off-label dei farmaci in pediatria è noto da tempo ed è un fenomeno ad ampia diffusione

  • Pur se obbligato in considerazione della necessità di assicurare le cure alla popolazione infantile esso va evitato per i gravi rischi che comporta

  • L’approvazione del Nuovo Regolamento Pediatrico dell’UE, attesa entro il corrente anno, rappresenta una svolta epocale sotto il profilo scientifico, regolatorio, della sicurezza d’uso dei nuovi e vecchi farmaci in pediatria.


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