PROTEİNÜRİLİ HASTAYA YAKLAŞIM

1. PROTEİNÜRİLİ HASTAYA YAKLAŞIM YRD. DOÇ. DR. AHMET AKÇAY PAMUKKALE TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ABD

2. İdrarın stikle incelenmesinde 8-15 yaş çocukların %15’inde protein pozitiftir • Renal hastalık ve sağlıklı veya geçici selim proteinürinin ayrılması gerekir • Stick özellikle albuminuriyi tespit eder ve proteinürinin diğer formlarına (Düşük moleküler ağırlıklı proteinler, Bence Jones proteinleri, gamma globulin) daha az duyarlıdır.

3. Stikle protein düzeyleri • Negatif • Eser 10-20 mg/dl • 1+ 30 mg/dl • 2+ 100 mg/dl • 3+ 300 mg/dl • 4+ 1000-2000 mg/dl X3 kuralı

4. Dansite ≤1015 olan idrarda stikle ≥1+ (30 mg/dl) olursa proteinüri açısından pozitif kabul edilir) • Yalancı negatif sonuçlar • Dilüe idrar (dansite 1005 altında) • İdrar proteini ön planda albumin olmayan hastalık durumlarında • Yalancı pozitif sonuçlar • Dansitesi yüksek olan idrar • Bariz hematüri • Antiseptik ajanlarla kontaminasyon • İdrar pH 7 üstünde • Fenozopiridin tedavisi

5. Spot idrarda idrar protein (mg/dl)/idrar kreatinin (mg/dl) oranına bakılmalıdır • Ortostatik poteinüriyi dışlamak için en ideali sabah ilk idrarda bakılması uygundur • >3 nefrotik proteinüriyi gösterir • Normal değerler • 0-2 yaş: <0.5 • 2 yaş: < 0.2

6. Normal sağlıklı çocuklarda protein atılımı 150 mg/24 saat • Daha spesifik olarak • 4mg/m2/saat= normal protein atılımı • 4-10 mg/m2/saat= yüksek protein atılımı • 40 mg/m2/saat= nefrotik protein atılımı

7. Geçici proteinüri • Çocukların çoğunda tekrarlanan idrar örneğinde stikle protein pozitif olabilir • Tek stikte pozitiflik= %10 • 4 ayrı zamanda stikle pozitiflik %1 • Bu fenomene geçici proteinüri denir • Ateş >38.3 • Ekzersiz • Dehidratasyon • Soğuk maruziyeti • Kalp yetmezliği • Konvulziyon • Stres • Genellikle protein 2+ üstünde olmaz • Mekanizma bilinmez • Selim görünümlü çocuklarda tedavi ve tetkik gerekmez

8. Ortastatik (Postural proteinüri) • Okul yaşındaki çocuklarda persistan proteinirnin en sık nedenidir • Genelde asemptomatiktir • Rutin idrar tahlili ile aydınlatılır • Sırtüstü pozisyonda hafif proteinüri olurken ayakta protein atılımı 10 kat artar ve 100 mg/24 saate kadar artabilir • Hematüri, hipertansiyon, hipoalbuminemi, ödem ve renal fonksiyon bozulması görülmez • Persistan asemptomatik proteinürili çocukta ilk basamak sabah ilk idrarda tam idrar tahlili, idrar protein ve kreatinin sonuçlarına göre ortastatik proteinürinin ekarte edilmesidir (Ortastatikse sabah idrarında proteinüri yok)

9. Uyumadan önce idrar yapılarak mesane boşaltılır • 3 ardışık günde sabah ilk idrarda proteinüri olmaması (idrar protein/kreatinin <0.2 olması) ortastatik proteinüri tanısı koydurur • Başka değerlendirme gereksizdir • Hasta ve aile bu durumun normal olduğu konusunda aydınlatılır • İdrarda hematüri varsa veya idrar protein/kreatinin 0.2 üstündeyse nefrolog değerlendirmelidir

10. Ortastatik proteinüri nedeni bilinmez • Ayaktayken renal hemodinamiklerin değişmesi ve parsiyel renal ven obstruksiyonu muhtemel nedendir • Uzun süreli takip yetişkinlerde selimdir ancak çocuklarda bu değişebilir • Bu nedenle renal hastalık bulguları (Ht, hematüri, ht, ödem, proteinüri (100 mg/24 saat) arada izlenmelidir

11. Fiks proteinüri • Sabah ilk idrarın 3 ardışık günde stikle >1+ olması veya idrar protein/kreatinin oranı > 0.2 olmasına denir • Renal hastalığı gösterir • Glomeruler veya tubuler hastalık olabilir

12. Glomerular Proteinüri • Çeşitli renal hastalıklarda glomerular kapiler duvarın geçirgenliğinin artmasıyla glomeruler proteinüriye neden olur • Glomerular proteinüri 1 gr-30 gr /24 saat arasında değişir • Glomeruler proteinüri selektif (moleküler ağırlığı düşük olan albumin gibi plasma proteinlerinin kaybı) ve non-selektif albumin ve büyük moleküler ağırlıklı IgG gibi proteinlerin kaybı) • İdrar protein selektivitesi tespit etmenin değeri azdır ancak proteinüri selektif olduğu zaman steroidlere cevap daha iyidir

13. Glomeruler proteinüride; • Sabah ilk idrarda protein kreatinin oranı 1 üstündedir veya herhangi bir miktarda proteinüri ile birlilkte hematüri, ht, hematüri, ödem veya renal disfonksiyon vardır

14. Fiks roteinüri çocukların ilk değerlendirmede • Serum kreatinin • Elektrolitler • Sabah ilk idrarda protein/kreatinin oranı • Serum albumin ve • C3 seviyesine bakılır

15. Renal biobsi tanı ve tedavi klavuzu olması açısından gerekebilir • Düşük dereceli proteinürisi olan asemptomatik hastalarda (idrar protein/kreatinin oranı 0.2-1 arasında) diğer bulgular normalse renal biobsi gerekmez • Çünkü genelde geçicidir veya düzelir • Semptom olmadıkça 4-6 ayda bir fizik muayene, TA, TİT, serum kreatinin, sabah ilk idrarda protein/kreatrinin oranına bakılır

16. İzole proteinüri ile karekterize glomeruler hastalıklar • Fokal segmental glomeruloskleroz • Mesengial proliferatif glomerulonefrit • Membranoz nefropati • Membronoproliferatif glomerulonefrit • Amilodozis • Diabetik nefropati • Orak hücreli nefropati

17. Birlikte proteinüri bulunan glomeruler hastalık • APSGN • IgA nefropatisi • HSP • Lupus nefriti • Alport sendromu

18. Renal biobsi indikasyonları • İdrar protein/kreatinin >1 ve/veya • Hematüri, ht • Veya azalmış renal fonksiyon

19. Tubuler proteinüri • Böbreğin tubulointerstisyel kompartımanını primer olarak tutan çeşitli renal hastalıklarda hafif proteinüri vardır (idrar protein/idrar kreatinin= <1) • Sağlıklı durumlarda albuminden daha düşük moleküler ağırlıklı proteinler fazla miktarda filtre olur ve proksimak tubulustan reabsorbe olur • Proksimal tubulus hasarı reabsorbsiyon kapasitesini azaltır ve idrarda düşük molekül ağırlıklı proteinlerin kaybı olur

20. Tubuler proteinüri edinsel veya kalıtsal olabilir • Proksimal tubuler fonksiyonu bozulması glikozuri, fosfaturi, bikarbonat kaybı ve aminoasiduri gibi diğer defektlerle birlikte olabilir • Tubuler proteinüri nadiren tanısaldır • Bunun nedeni proteinüri tespit edilmeden önce altta yatan hastalık genellikle tespit edilir • Gerçek vakalarda glomeruler ve tubuler proteinüri idrar elektroforezi ile ayrılabilir • Tubuler proteinüride albumin çok az tespit edilir veya tespit edilmez • Glomeruler proteinüride asıl protein albumindir

21. Tubuler hastalıklar • Sistinozis • Wilson hastalığı • Lowe sendromu • Galaktozemi • Tubulointerstisyel nefrit • Ağır metaz zehirlenmesi • Akut tubuler nekozis • Renal displazi • Polikistik böbrek hastalığı • Reflu nefropatisi

22. Proteinüri

23. NEFROTİK SENDROM

24. Nefrotik Sendrom • Masif proteinüri (>40 mg/m2/saat) • Ödem • Hipoalbuminemi (<2.5 gr) • Hiperlipidemi

25. Etyoloji • İdiopatik (%90) -Minimal Change hastalığı (%85) - Mesengial proliferasyon (%5) - Fokal segmental glomeruloskleroz (%10) • Sekonder nefrotik sendrom (%10) (Membranoz veya membranoproliferatif glomerülonefrit)

26. Patofizyoloji • Glomerül bazal membran geçirgenliğinde artma (Nedeni belli değil) • Minimal change: T hücre disfonksiyonu • Fokal segmental: Padosit protein mutasyonu ve plasma faktörüne bağlı olabilir • Steroid rezistans NS: padosin ve WT1 mutasyonuyla ilişkili

27. Ödem • Hipoalbuminemi ile onkotik basınç düşer • İntravasküler kompartımandan sıvı intraselüler kompartımana kayar • Volüm az olunca Renin-Ang sistemi aktive olur Na ve su tutmaya başlar • ADH salınımı olur • Ancak bu teori tüm vakalar için geçerli olmayabilir.

28. Hiperlipidemi • Hipoalbuminemi KC de protein sentezini artırırken lipoprotein sentezini de artırır • Lipoprotein lipaz idrarla kaybının artmasıyla aktivitesinin azalması

29. Hiperlipidemi • Kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörü olabilir (Nadiren miyokard infarktüsü yapabilir) • Nefrotik sendromunda görülen hiperlipidemi tedavisi için 3 hidroksi 3 metil glutaril koenzim A redüktaz inhibitörü kullanılması düşünülebilir

30. İdiopatik nefrotik sendrom • Çocuklardaki nefrotik sendromların %90’ı • Neden? • İmmunolojik mekanizma?

31. Patoloji • Minimal change NS • Glomeruller normal veya mezengial hücre ve matriksde hafif değişiklikler olur • Elektron mikroskopiyle tanı konur • KS tedavisine cevap %95 • Mesengial proliferasyon • Mesengiumda diffuz artış var • Steroid cevabı %50 • Fokal segmental glomeruloskleroz • Segmental skar ve mesengial proliferasyon olur • Segmental skleroz ve IgG ve C3 görülür • Steroid cevabı %20 • End stage böbrek yetmezliğine gidebilir

32. Klinik • Erkeklerde sık (2/1) • 2-6 yaş • Viral üst solunum yolu, arı sokması veya böcek sokması sonrası ilk epizod veya tekrarlaması görülebilir • Ödem • Asit, plevral efüzyon, idrar azalması • Anoreksi, karın ağrısı • Diare • Hipertansiyon (nadir)

33. Minimal change dışında diğer tanıların düşünüleceği durumlar • 1 yaş altı ve 8 yaş üstü • Aile hikayesinde diğer tanıların olması • Eksternal bulgular • Artrit • Rash • Anemi • Ht • Pulmoner ödem • Akut ve kronik böbrek yetmezliği • Hematüri

34. Tanı • Tam idrar tahlili -Proteinüri -Hematüri (%20) • Biokimya -Hipoalbuminemi (<2gr/dl) -Hiperlipidemi (TG, Kolesterol) -C3 ve C4 normal • Renal biopsi çoğu çocukta gerekmez

35. Aşılama • Pnömokok aşısı • Daha önce aşısı yoksa çocuk remisyona girince (günlük tedaviden alterne tedaviye geçince) • Suçiçeği aşısı • Remisyonda veya alterne düşük doz steroid tedavisine geçildiğinde • İmmünize olmayan çocuk suçiçeği olan hastayla temas olursa 72 saat içinde VZIG yapılmalıdır. • İnfluanza aşısı her yıl mevsiminde yapılmalıdır

36. Komplikasyonlar • İnfeksiyon (en önemli) -İmmunglobuin seviyesinde azalma -Ödem sıvısı çevresel kültür gibi -Protein eksikliği -Lökositin azalmış bakterisidal etkisi -Hipovolemi nedeniyle dalağın azalmış perfüzyonu -İmmunsüpresif tedavi -Properdin faktör b’nin idrarla kaybı

37. Enfeksiyon • Spontan peritonit (enfeksiyonun en sık tipidir-streptococus pnömoni) • Sepsis • Pnömoni • Selülit • İdrar yolu enfeksiyonu

38. Diğer komplikasyonlar • Arteriyel ve venöz trombusa artmış hassasiyet (%2-5) -Bazı protrombotik faktörlerin seviyesi artmıştır (Fibrinojen artışı, trombositoz, hemokonsantrasyon, kısmi hareketsizlik) -Fibrinolitik aktivite azalmış (antitrombin III, proteinC ve S’nin idrarla atılımı artmıştır) Proflaktik antikougulan verilmesi önerilmez (Daha önce tromboembolik durum yoksa) Diüretiklerin fazla kullanılmasından kaçınılmalıdır. Gereksiz kateter takılmasından kaçınılmalıdır

39. Tedavi • Tuz alımı azaltılması • Su alımı (Hiponatremik hastalarda sıvı alımı kısıtlanır) • Diüretik etkinliği tartışmalı olmasına rağmen çoğu klinesyen kullanır (Tromboemboliye eğilim olduğu için ciddi semptomları olan hastalar için saklanmalıdır) • Albumin? • Steroid • Siklofosfamid • Klorambusil • Renal transplantasyon?

40. Hastaneye yatırma indikasyonu • Ciddi ödem olan hastalar (Plevral efüzyon, asit, ciddi genital ödem)

41. Diüretik kullanımı • Furosamid (1-2 mg/kg/doz 12 saatte bir) verilip 30 dakika sonra • Klorotiazid (10 mg/kg/doz 12 saate bir) veya • Metolazon 0.1 mg/kg 2 doz)

42. Steroid • Tedavi başlanmadan PPD testiyle Tbc negatif olduğu gösterilmelidir. • Enfeksiyon markırlarına bakıp enfeksiyon varsa ab başlanır • Prednizon 60 mg/m2/gün (maksimum 80 mg/gün), 2-3 dozda (en az 4 hafta). Steroide bağlı yan etki daha sık olmasına rağmen bu süre 6 hafta sürdürülenlerde relaps oranı daha azdır.

43. 3 gün arka arkaya idrarda protein negatif veya eser ise steroide cevaplı denir. • 6 haftalık tedavi sonrası 60 mg/m2/ tek doz/günaşırı kahvaltıyla birlikte verilir ve 2-3 ay içinde azaltılarak kesilmelidir.

44. Relaps • Çoğu çocukta relaps görülürken şimdi steroid tedavisinin başlangıç süresi 1.5 ay tutulanlarda bu oran %3 a kadar gerilemiştir. • Relaps olunca hemen 2-3 dozda prednizone başlanır ve 3 gün üst üste protein negatif ve eser olunca alterne tedaviye geçilir, daha sonra 1-2 ay içinde azaltılarak kesilir.

45. Steroide bağımlı Nefrotik sendrom • Alterne gün steroid tedavisi altında veya • Prednizon tedavisinin sonlanmasından sonra 28 gün içinde relaps olursa steroide bağımlı NS denir

46. Sık relapslı NS • Prednizon tedavisine iyi cevap veren ancak 12 ay içinde 3 kezden fazla relaps olan NS’lu hastalara denir

47. Steroide rezistan NS • 8 haftalık prednizone tedavisine yanıtı olmayan hastalara denir (%80 FSGS, %20 MCH dır)

48. Steroid dışı tedaviye geçme indikasyonları • Steroide bağımlı hastalar • Sık relapslı hastalar • Steroide dirençli hastalar • Özellikle ciddi steroid yan etkileri gelişenlerde (Cushungoid görünüm, ht, Katarakt, Büyüme yetersizliği)

49. Alterne tedaviler • Siklofosfamid • Yüksek doz metilprednizolon • Tacrolimus • Mycophenolate • ACE inhibitörleri streroide dirençli hastalarda proteinüriyi azaltmak için ilave tedavi olarak yardımcı olabilir

50. Siklofosfomid • 3 mg/kg/gün tek doz (3-6 ay) (kümülatif doz 198 mg/kg) • Yan etki; lökopeni, yaygın varicella infeksiyonu, hemorojik sistit, alopesi, sterilite) • Birlikte alterne gün prednizon • Haftalık lökosit izlemi (<5000 verilmez)