Développement clinique et modalités d’utilisation des médicaments en néonatologie

1. Développement clinique et modalités d’utilisation des médicaments en néonatologie Chantal Le Guellec - CHRU de TOURS

2. Médicaments en pédiatrie • Prescriptions hors AMM (France) - soins intensifs 90% - hôpital 67% - ambulatoire 35% • hors AMM ? - sans AMM pédiatrique - en dehors de l’AMM vis à vis de l’indication, la dose, l’âge, la voie d’administration

3. Problèmes de l’évaluation pharmacologique en néonatologie • Pathologies existant aussi chez l ’adulte • Sous-groupe faiblement représenté • peu intéressant pour l’industrie pharmaceutique • Études pharmacologiques difficiles • Études pharmacocinétiques (prélèvements sanguins) • Études d’efficacité/tolérance (effectifs faibles) • Pathologies spécifiques au nouveau-né / prématuré • Recherche académique > recherche industrielle • Nouveau règlement européen

4. Particularités pédiatriques pour l’obtention de l ’AMM • Données de sécurité • Problème d’effectif pour les effets indésirables rares • Toxicité particulière organes cibles • Données d’efficacité • Problème d’évaluation (ex. douleur) • Problème d’effectif pour les essais comparatifs • Données pharmacocinétiques : posologie ? • Difficultés techniques, éthiques et pratiques

5. Caractéristique physiologique essentielle = immaturité • Processus physiologiques immatures: • Conséquences sur la pharmacocinétique • Conséquences sur la réponse thérapeutique • Conséquences sur les effets indésirables • Maturation des organes et des fonctions • Toxicité sélective : contre-indications • Adaptation progressive des traitements (indications, posologie)

6. Caractéristique physiologique essentielle = immaturité • Pathologies spécifiques liées à l’immaturité: • Apnée néonatale • Maladies des membranes hyalines • Persistance du canal artériel • Entérocolite ulcéro-nécrosante • etc, • Recherche clinique active mais encore insuffisante

7. AMM en néonatologie • Indication pédiatrique • Rapport bénéfice/risque favorable • Ex : antalgiques, antibiotiques, surfactant pulmonaire • Contre-indication pédiatrique • Toxicité sélective : cyclines, fluoroquinolones • Pharmacocinétique limitante : cisapride, chloramphénicol • Sensibilité particulière : anti-histaminiques, vasoconstricteurs, cisapride • Détermination de la posologie • Choix de la posologie initiale pour les essais cliniques • Études pharmacocinétiques complémentaires indispensables

8. Établissement du schéma posologique • Niveau 1 : Détermination de la posologie « standard » • Utilisation des données de l’adulte comme point de départ • Prise en compte des différences pharmacocinétiques attendues ou études pharmacocinétiques ad hoc • Méthodes bayésiennes séquentielles (sans PK) • Niveau 2 : Adaptation individuelle de posologie • Médicaments à marge thérapeutique étroite • Dosage sanguin du médicament sauf si moyen direct de suivi de l’effet

9. Pharmacodynamie Pharmacocinétique CL=50 Dose CL=150 AUC Pharmacocinétique et choix de la posologie

10. Variabilité pharmacocinétique

11. Choix de la posologie initiale • Objectif : • Atteindre le même niveau de concentrations que chez l ’adulte • Choisir : forme galénique, dose et intervalle d’administration • Normalisation de la dose totale • poids (mg/kg) • surface corporelle (mg/m2) • allométrie (mg/kg3/4)

12. Doses d’entretien selon le modèle allométrique

13. Limites d ’application • Principe de calcul acceptable si marge thérapeutique large • En pratique, posologie en mg/kg (donc différences ) • Si marge thérapeutique étroite, nécessité de concentration ciblée précisément • Exemple Nétromycine : • Adulte : 4 à 6 mg/kg/j en 3 inj (soit 1.5 à 2 mg/kg/inj) • N-né (terme et prématuré) : 6 à 7.5 mg/kg/j en 2 inj (soit 3 à 3.75 mg/kg/administration) • Dose totale = 1/16 dose adulte (21 vs 350 mg) mais répartition différente • Considérer surtout les modifications attendues de la pharmacocinétique vis-à-vis d’un paramètre donné • Volume de distribution • constante d’élimination

14. Rappel des principales modifications PK

15. Variations physiologiques de la composition corporelle

16. Conséquence pharmacocinétique : modification de Vd

17. Maturation du métabolisme hépatique • Maturité initiale et vitesse de maturation très différentes • selon âge gestationnel • selon système enzymatique • selon isoformes d’une même enzyme • Profils possibles • Augmentation brutale 15è j de vie • Augmentation progressive sur plusieurs mois • Augmentation progressive jusqu’à puberté

18. Conséquences pharmacocinétiques

19. Particularités de l’élimination rénale en pédiatrie • Naissance : • FG = 20-30% valeurs adulte (mL/min/1.73 m2) • 1 semaine : • Augmentation très rapide (+ 50%) FG et débit sanguin • 3 semaines : • FG = 50-60% valeurs adulte (mL/min/1.73 m2) • 3 à 6 mois : • Valeurs adulte

20. Problème = quantifier les différences

21. Méthodologie des études pharmacocinétiques • Pharmacocinétique conventionnelle • Peu de sujets • Prélèvements sanguins nombreux • Groupe homogène • Pharmacocinétique de population • Nombreux sujets • Peu de prélèvements sanguins • Étude des covariables = facteurs individuels tels que âge

22. Pharmacocinétique conventionnelle x x x x Concentration x x x x x x Temps

23. Pharmacocinétique de population x x plusieurs individus x Concentration x x x x x x Temps

24. Clairance du médicament Θ2 Θ1 Clairance de la créatinine Analyse des covariables âge

25. Pharmacocinétique de population du cisapride • Étude chez 49 nouveau-nés • Age: 24 à 42 SA • Confirme la posologie en mg/kg • Pas d’influence d’autres caractéristiques individuelles

26. Pharmacocinétique conventionnelle Pharmacocinétique âge-dépendante, après prise en compte du poids

27. Application à la détermination de la posologie • Posologie a priori: • Basée sur les caractéristiques pharmacocinétiques • Dose et intervalle d’administration pour concentrations identiques à l’adulte • Peut varier avec l’âge et donc nécessité de ré-adapter • Ex. cisapride: dose réduite 0.2 mg/kg x 4 en période néonatale puis possibilité d ’augmenter • Possible seulement si effets similaires adulte vs nouveau-né

28. Clairance zidovudine (AZT) nouveau-nés et prématurés CL de ref N-né à terme Voies IV et PO Prématurés < 30 SA vs CL nouveau-né à terme Prématurés > 30 SA vs CL nouveau-né à terme

29. Proposition de posologie de l ’AZT en néonatologie • Nouveau-nés à terme: • 2 mg/kg / 6h • Prématurés : • 1.5 mg/kg (IV) ou 2 mg/kg (PO) / 12h • jusqu’à 14 jours de vie (> 30 SA) ou jusqu ’à 30 jours de vie (< 30 SA) • puis 2 mg/kg / 8h jusqu’à 6 semaines de vie

30. Posologie de caféine selon âge gestationnel et âge post-natal • Maturation linéaire in utero, exponentielle après la naissance • Conséquences pharmacologiques (apnée du Nouveau-né): • Dose initiale selon AG (prématuré / non) • Intervalles d ’administration selon APN < 1 mois 24h 1-2 mois 12h > 2 mois 8h

31. Synthèse de quelques études

32. Justification du suivi thérapeutique • Posologie a priori pas toujours très précise • Important pour les médicaments à marge thérapeutique étroite • Variabilité résiduelle : • différence entre concentration prédites et concentrations réelles • Suivi thérapeutique pharmacologique: • Prescription initiale a priori • mesure des concentrations réellement obtenues • réajustement de la posologie

33. Exemple de la caféine * Apnées idiopathiques du prématuré. * Utilisation du citrate de caféine (stimulant central et respiratoire). * Dose de charge de 20 mg/kg. * Doses d’entretien de 5 mg/kg/jour. * Contrôle régulier de la caféinémie (variabilité interindividuelle). * Intervalle thérapeutique de 10 à 20 mg/L.

34. Adaptation de posologie * Recommandations posologiques (Pons et al.) : * jusqu’à 1 mois d’âge post-natal (APN) 1 administration quotidienne. *à partir d’1 mois d’APN 2 administrations quotidiennes espacées de 12 heures. * Adaptation sur la base des concentrations mesurées chaque semaine

35. Résultats

36. Schéma posologique à 1 administration/jour • Moyenne : 15,22 ± 3,73 mg/L (251caféinémies). • 215 dans l’IT et 36 hors de l’IT.

37. Schéma posologique à 2 administrations/jour • Moyenne: 15,84 ± 4,56 mg/L (94 caféinémies). • 77 dans l’IT et 17 hors de l’IT.

38. Conclusion • Bon maintien des caféinémies dans l’IT. • Pas de différence significative entre les deux schémas d’administration. • Passage de 1 à 2 administrations quotidiennes à 1 mois d’APN et adaptation de posologie permettent un traitement bien adapté.

39. Principe de l’estimation bayésienne pour les adaptations très précises Concentration(s) mesurée(s) Covariable(s) individuelle(s) • Modèle PK-POP • Paramètres moyens • Variabilité • Covariables Paramètres individuels a posteriori Paramètres individuels a priori Simulation des concentrations

40. Adaptation bayésienne des aminosides • Ex: Gentamicine (aminosides) • Élimination rénale exclusive (FG) • Infection systémique adulte : 3 mg/kg/j en 2 à 3 administrations • Pic = efficacité • Concentration résiduelle = néphrotoxicité, ototoxicité

41. Adulte 3 mg/kg/j en 2 injections Femme 40 ans, 55 kg, CLcr 107 mL/mn; 80 mg x 2

42. Posologie adaptée  3.5 mg x 2  7 mg x 1 (3 mg/kg/j) (6 mg/kg/j) Bébé prématuré (32 SA), 1 semaine de vie, 2.3 kg

43. Conclusion : posologie en pédiatrie • Établie sur la base des modifications liées à l ’âge ou à la maturation (indication pédiatrique): • Études pharmacocinétiques ad hoc par tranches d ’âge • Extrapolation à partir des données de l’adulte et des caractéristiques pharmacocinétiques du médicament puis validée en clinique • Fixée a priori puis adaptée individuellement sur la base de la réponse ou des concentrations mesurées • Suivi thérapeutique • Indéterminée (pas d’indication pédiatrique) • Si indication, extrapoler en tenant compte des propriétés pharmacologiques

44. Hypothèse a priori: relation « concentration-effets » similaire • Dépression respiratoire avec opiacés • Plus fréquente chez nouveau-nés < 3 mois • Courbe « PCO2 - concentration » non différente entre 2 et 570 j de vie • = Clairance plus faible chez nouveau-né • Tolérance du fentanyl • Meilleure chez le nouveau-né • = Augmentation du volume de distribution • Troubles du rythme avec cisapride • Plus fréquents en néonatologie • Concentrations élevées par diminution de clairance • ET sensibilité canaux K+ supérieure chez animaux nouveau-nés • Médicament retiré du marché

45. Suivi des effets des médicaments utilisés en néonatologie • Posologie définie  • Indications thérapeutiques • Suivi au long cours d’enfants exposés indispensable • Corticoïdes et maturation pulmonaire • AINS et fermeture du canal artériel • Poursuivre l’évaluation !! Effectifs limités