Biyoeşdeğerlik Çalışmalarında Çalışma Tasarımı ve Uygulama - Mod ü l 5

1. Biyoeşdeğerlik Çalışmalarında Çalışma Tasarımı ve Uygulama - Modül 5 Hafrún Friðriksdóttir VP R&D Actavis Group hf

2. 1. Giriş Aynı etkin maddeyi içeren iki tıbbi ürünün terapötik performanslarının karşılaştırılması, innovatör ürün ve gerçekte benzer tıbbi ürün arasındaki alternatif kullanım olasılığını değerlendirmenin kritik bir yöntemidir. “Tıbbi bir ürün, etkin maddeler açısından benzer kalitatif ve kantitatif bileşime sahip olma, benzer farmasötik forma sahip olma ve biyoeşdeğer olma kriterlerini karşıladığı durumlarda, bilimsel bilgi ışığında güvenlik ve etkinlik açısından orijinal üründen farklılık gösterdiği açık seçik belli olmadığı sürece gerçekte orijinal ürünle benzerdir.

3. 1. Giriş Aynı vakada gerçekte benzer plazma konsantrasyonu zaman sürecinin etki bölgesinde gerçekte benzer konsantrasyonla sonlanacağı ve bu yüzden de gerçekte benzer etkiye sahip olacağı varsayıldığında, eşdeğerlik:biyoeşdeğerlik oluşturmak için terapötik sonuçlar yerine farmakokinetik veriler kullanılabilir.

4. 1. Giriş • Tanımlamak gerekirse, sistemik etkisi olan bir üründe biyoyararlanım ya da biyoeşdeğerlik çalışmaları gerekli olduğunda ve bunların tasarım, uygulama ve değerlendirmeleri için gereklilikler formüle etmek için, • farmakokinetik sonlanım noktaları olan in vivo çalışmalar yerine in vitro çalışmalar kullanma olasılığı da göz önünde bulundurulur.

5. 1. Giriş • Yaygın olarak kullanılan sistemik biyoyararlanım yaklaşımı, genel dolaşıma verilmesi planlanmayan tıbbi ürünler için uygulanamaz • Bu durumda, farmakodinamik sonlanım noktaları kullanarak klinik çalışmalar yapmak gerekir.

6. 2. Tanımlar 2.3 Biyoyararlanım • “Etkin madde ya da etkin kısmın farmasötik formdan emilen ve hedef alanda bulunan oranı vemiktarı”

7. 2. Tanım 2.4 Biyoeşdeğerlik • İki tıbbi ürün, eğer farmasötik olarak eşdeğer ya da birbirlerinin farmasötik alternatifleriyse ve aynı molar dozda uygulama sonrasında biyoyararlanım etkileri gerek etkinlik gerekse güvenlik açısından temelde benzerse o iki ürün biyoeşdeğerdir.

8. 3. Çalışma tasarımı veuygulama Çalışma tasarımı için gerekli olan bilgiler • İlgili ilacın • Farmakokinetiği • Farmakodinamiği • ABKılavuzu’nun şunlarla ilgili notları: • İnsanlarda farmakokinetik • İyi Klinik Uygulamalar

9. 3.1 Tasarım • Sağlıklı gönüllüler • Denek sayısı uygulanacak olan klinik ve kabul edilen analitik standartlara bağlıdır, ancak 12’den az olamaz.Avrupa’da yazılı olmayan kurallara göre bu sayı 24 denekten az olmamalıdır. • Denek sayısı gerekli çalışma gücüne bağlıdır. • Denek sayısı deneklerin bireysel değişkenliğine bağlıdır.

10. 3.1 Tasarım devam • Tipik olarak, çapraz çalışma tasarımı • Dengeli bir kullanım sırası • Tedavi dönemleri sayısı=test edilen formülasyon sayısı Eğer istatistiksel açıdan sağlamsa başka tasarımlar da kabul edilebilir • Uzun yarı-ömürlü ilaçlarda paralel tasarım • Yüksek değişkenliği olan ilaçlarda kopya tasarım

11. 3.1 Tasarım devam Genellikle tek-dozlu çalışma Ancak, aşağıdaki durumlarda çok dozlu çalışma (kararlı durum) da gerekir : • Dozya dazamana- bağlıfarmakokinetik • Deneklerde yüksek bireysel değişkenlik • Yetersiz konsantrasyon analiz duyarlılığı • Değiştirilmiş salınımlı ürünler (tek dozlu araştırmalara ek olarak)

12. 3.1 Tasarım devam • Tedaviler arasındaki arınma dönemine dikkat • Eğer kısa yarı-ömürlü ilaçsa genelde 10 yarılanma ömrü (eğer çok uzun yarı-ömürlü ilaçsa bazen 5 yarı-ömür) • Oluşum süresi yeterince uzun ise, önceki çalışmanın arınması bir sonraki çalışmanın oluşumu ile çakıştığı kararlı durum çalışmalarında 3 yarılanma ömrü olabilir.

13. 3.1 Tasarım devam Örneklemenoktalarıvesüreleri: • Farmakolojik açıdan aktifkısmın Cmaks’inin belirlenmesine olanak sağlamalıdır • Cmaks konusunda yeterli tahmin oluşturmak ve plazma konsantrasyon eğrisini karşılamak için emilme oranının güvenilir bir tahmini oluşturmaya yetecek uzunlukta (AUC) olması gerekir • AUC0-t,AUCinf’in %80’inden az olmamalıdır. AUC0-t/AUCinf > %80 • Örnekleme yarı-ömrün en az 3-4 katı bir süre boyunca toplanmalıdır. • Kararlı durumlar için örnekleme tam 24 saatlik bir siklus süresince yapılmalıdır.

14. 3.2.1 Denek Seçimi • Sağlıklı gönüllüler • Çalışmaya dahil etme/çıkarma kriterleri protokolde belirtilmelidir • Denekler her iki cinsiyetten de olabilir, gebe kalma olasılığı riski bireysel bazda ele alınmalıdır • 18-55 yaşları arasında olunmalıdır • Kiloları Vücut Kitle İndeksi normal değerleri sınırlarında olmalıdır • Çalışma öncesi ve sonrasında yapılacak tarama ile güvenlik konusu belirlenmelidir • Tercihen sigara içmeyenlerden olmalı ve geçmişlerinde alkol ya da uyuşturucu bağımlılığı hikayesi olmamalıdır.Eğer orta derecede içicilerse (günde 10 sigaradan az olmalı)

15. 3.2.2 Çalışmastandardizasyonu • Diyet ve egzersizlerin standardize edilmesi önerilir • Ürünlerin kullanılmasından önceki gece boyunca tercihen hiç bir şey yenmemelidir • Eğer referans ürünün Özel Ürün Özellikleri (SPC) gıda etkileşim etkisi açısından gıda alımıyla ilgili özel öneriler içeriyorsa, çalışma buna göre tasarlanmalıdır. • İlaç alırken en az 150 ml sıvı alınmalıdır. • Başka ilaçların alımı yasaktır

16. 3.3 Araştırılacaközellikler Genel olarak ana ilaç ölçümü Ancak bazı durumlarda, ana bileşen yerine aktif ya da aktif olmayan metabolit ölçümü de gerekli olabilir • Eğer hızlı metabolizma nedeniyle ana ilaç çok düşük konsantrasyonlar oluşturuyorsa, • Eğer ana ilaç stabil değilse • Eğer ilgilenilen biyolojik matrikste konsantrasyon çok düşükse. • Eğer metabolit ilacın net etkinliğine anlamlı oranda katkıda bulunuyorsa, bu durumda her ikisini de ölçüp, ayrı ayrı değerlendirmek gerekir.

17. 3.3 Araştırılacaközellikler Sabit KombinasyonÜrünleri • Her iki bileşeni de ölçün • Bileşenlerin her biri analiz ve biyoeşdeğerlik değerlendirmesine girer • Yeni kombinasyonlarda, her iki bileşen arasında ilaç etkileşimi olasılığını göz önünde bulundurun.

18. 3.3 Araştırılacaközellikler Tek dozlu çalışmalarda ele alınacak parametreler Cmaks Maksimum plazma konsantrasyonu Tmaks Cmaks’a kadar geçen süre T1/2 Plazma yarı-ömrü AUC0-t Son gözlem noktası için, AUC değeri AUCinf Sonsuzluk için tahmin edilen AUC değeri Ae(t) Kümülatifüriner atılım süresi Ae(alfa) Sonsuzluk için tahmin edilen kümülatif üriner atılım değeri

19. 3.3 Araştırılacaközellikler Kararlı konsantrasyon çalışmalarında ele alınacak parametreler Cmaks Maksimum plazma konsantrasyonu Cmin Minimum plazma konsantrasyonu Dalgalanma: (Cmaks-Cmin)/Cort AUCτsabit durumda dozlama aralığı sırasındaki AUC

20. 3.4 Kimyasal analiz Biyoeşdeğerlik (BE) çalışmasının biyoanalitik kısmı İyi Laboratuar Uygulamaları’nın (GLP) yürürlükte bulunan kurallarına göre yapılmalıdır.

21. 3.4 Kimyasal analiz Validasyon 1. Stok solüsyonların ve analiz yapılan ürünün proses koşulları altında ve tüm depolama süreci boyunca biyolojik matriksteki stabilitesi 2. Spesifiklik 3. Doğruluk 4. Kesinlik 5. Nicelik Sınırı 6. Doğrusallık

22. 3.4 Kimyasal analiz Analiz yapılan her ürün için her bir analiz serisinde bir kalibrasyon eğrisi oluşturulmalıdır. Ayrı hazırlanmış bir seri kalite kontrol numunesi hazırlanmış test örnekleriyle, numunelerin toplam sayısına bağlı aralıklarda analiz edilmelidir. Bütün işlemler daha önceden oluşturulan Standart Uygulama İşlemleri’ne (SOP) göre yapılmalıdır.

23. 3.5 Referansve test ürünü ReferansÜrün Seçimi • Doz formlarıbirbirine uygun olmalıdır; Referans/Test • Referans(innovator)ürün seçimi Sponsor tarafından doğrulanmalıdır. “Bir referans ürüne temel benzerliği olduğu iddia edilerek yapılan kısaltılmış başvurularda, çeşitli Üye ülkelere üye ülkelerden birinin referans ürün formu ile biyoeşdeğerliliğe dayalı başvuruda bulunulabilir.” “aynı imalatçıdan gelen referans ürünler arasında yardımcı maddelerin niteliksel ve niceliksel bileşiminde anlamlı bir farklılık olmadığı sürece.”

24. 3.5 Referansve test ürünü ReferansÜrün Seçimi İlgili Üye Ülke ilk üye ülkeden aşağıdaki konularda referans ürünle ilgili bilgi almak isteyebilir -Bileşim -İmalatYöntemi -Bitmişürün Spesifikasyonu Eğer önemli farklılıklar varsa, ilgili Üye Ülke’de referans ürün kullanılarak ayrı bir çalışma yapılması istenebilir.

25. 3.5 Referansve test ürünü Biyoeşdeğerlik çalışmalarında kullanılan test ürünler GMP kurallarına uygun olarak hazırlanmalıdır.Test ürünün seri kontrol sonuçları raporlanmalıdır. Biyoeşdeğerlikte kullanılan seri boyutu üretim boyutunun 1/10’u ya da en az 100 000 adet (tablet, kapsül) olmalıdır. Bütün üretim serilerinden alınan örnekler, test serisindekilerle karşılaştırılmalı ve uygun dissolüsyon test koşulları kullanıldığında benzer in- vitro çözünme profilleri göstermelidir.

26. 3.5 Referansve test ürünü Çalışma sponsoru, yetkililer tarafından talep edildiği takdirde, araştırmada kullanılan bütün ürün örneklerinden yeterli sayıda bir miktarı kabul edilen raf ömründen bir yıl fazla ya da çalışmanın tamamlanmasından sonraki iki yıl içinde ya da onay alınana kadar, hangisi yeniden test etmeye olanak sağlayacaksa, elinde bulundurmak zorundadır.

27. 3.6 Veri analizi Primer hedefler şunlardır: -Biyoyararlanımdaki farklılıkların miktarını ölçmek -Klinik açıdan önemli farklılıkların olası olmadığını göstermek

28. 3.6.1 İstatistiksel analiz Bağıl biyoyararlanımı testi için istatistiksel yöntemi, ele alınan parametreler için ortalama popülasyon oranının %90 Güven aralığına (T/R) dayalıdır. AUC ve Cmaks’da Log dönüşümlü veri Tmaks’da dönüştürülmemiş veri Ayrıca şunlarla ilgili ayrıntıları içerir: HerbirFormülasyonunher bir parametresi için ortam, minimum ve maksimum değerler

29. 3.6.1 İstatistiksel analiz Eğer ortalamaların popülasyon oranının %90 Güven Aralığı AUC için %80-125 Cmaks için%80-125 ise, bu durumda biyoeşdeğerlik gerçekleştirilmiştir. Verilen formülasyonun değiştirildiği hastalarda özellikle güvenlik ve etkinlik sorunları önceden tanımlanmış ve doğrulanmış şekilde ele alınıyorsa daha geniş bir aralık, örneğin %75-133 de kabul edilebilir.

30. 3.7 BE çalışmasını tamamlayıcı in vitro çözünme BE çalışmasında kullanılan test ve referans ürün serilerinden elde edilen “in vitro” çözünme testinin sonuçları raporlanmalıdır. Çözünme profillerinin referans ürününkiyle benzer olması beklenmektedir.

31. 3.8 Sonuçların raporlanması Protokolün, uygulama ve değerlendirmelerin GCP kuralları ve ilgili AB ve ICH E3 Kılavuzları’na uygun bir şekilde tam olarak dokümantasyonu. Son raporun içeriği: -Özet -Klinik -Farmakokinetikhesaplamalar -İstatistikselhesaplamalar -AnalitikveValidasyon raporu -Vaka Raporu Formu

32. 3.8 Sonuçların raporlanması • Sonuçların raporlanmasıÇalışmadan ayrılan deneklerin verilerinin sonuçlara dahil edilmesi

33. 4. Onaylı etkin madde içeren ürünler için yapılan başvurular Oral solüsyonlar Eğer ürün uygulama sırasında sulu oral solüsyonsa ve halihazırda onaylı bir oral solüsyonla aynı konsantrasyonda etkin madde içeriyorsa, biyoeşdeğerlik çalışması yapılmasına gerek YOKTUR. Ancak içindeki yardımcı maddenin etkin maddenin gastrointestinal geçişini, emilimini ve in-vivo stabilitesini etkilememesi gerekir.

34. 4. Onaylı etkin madde içeren ürünler için yapılan başvurular Aşağıdaki durumlarda biyoeşdeğerlik çalışması yapılmasına gerek YOKTUR • Parenteral ürünler (sıvı intravenöz solüsyonlar, intramuskülerya da subkutan) • Sistemik emilimi olmayan, lokal olarak uygulanan ürünler -Klinikçalışma gereklidir (Oral nazal, inhalasyon, oküler, dermal,rektal, vajinal) • Gazlar (inhalasyon amaçlı)

35. 4. Onaylı etkin madde içeren ürünler için yapılan başvurular Sistemik etkisi olan, lokal olarak uygulanan ürünlerde biyoeşdeğerlik çalışması yapılması gerekir.

36. 4. Onaylı etkin madde içeren ürünler için yapılan başvurular • MR ürünlerinde gereken BE çalışmaları: • Geciktirilmiş-salımaynı IR’de olduğu gibi, ancak SD tokluk zorunlu • SR • Tekünite formülasyonlar • Her strengthde SD aç olarak • Pivotal BE çalışmalarındakilerle aynı strengthdeSDtokluk • Sadece en yüksek strengthSS, eğer→ vazgeçme kriterine uygunsa • çok üniteli formülasyonlar • Sadece en yüksek strengthde SD aç olarak, eğer • Pk-doğrusalsa • Doz-oransalsa • Benzer çözünme profilleri varsa • Aynı küre ya da pelletleri içeriyorlarsa

37. 5.3 Varyasyonlar Eğer bir ürün başlangıçta onaylanan formülasyondan yeniden formüle edildiyse ya da üretim yöntemi üretici tarafından biyoyararlanım üzerinde etki yaratabileceği düşünülen şekilde değiştirildiyse, başka türlüsü -Bilimsel tartışmalarla (bölüm 5.1.1) -In vivo-In vitro korelasyon (Ek II) ile doğrulanmadığı sürece; biyoeşdeğerlik çalışması yapılması gerekir.

38. 5.3 Varyasyonlar • BE çalışmalarında vazgeçme kriterleriEğer yeni bir başvuru bir etkin maddenin çeşitli formlarıyla ilgiliyse, aşağıdaki tüm koşulların yerine getirilmesi şartıyla tek bir formu araştıran bir BE çalışması kabul edilebilir: ICH Yönetmeliği uyarınca aşağıda verilen kriterler yerine getirildiği sürece istenilen formun (en yüksek, en düşük ya da orta strength) kullanılması mümkündür! • Aynı üreticiveişlem • Pk-doğrusallığı(Eğer durum böyle değilse, iki üründeki farklılıkları saptayacak en büyük duyarlılık kullanılmalıdır) • Aynıniceliksel bileşim • Etkin ve yardımcı maddelerin miktarlarının oranı aynıdır ya da aktif konsantrasyonun < %5 olması durumunda, yardımcı maddelerin miktarları arasındaki oran benzerdir. • Benzer çözünme profilleri

39. MODÜL 5 : KLİNİKÇALIŞMA RAPORU* • Biyoçalışmayla ilgili içerik 5.3.1’de verilmiştir (Klinikuzman raporu) 5.3.1 BiyofarmasötikÇalışma Raporları 5.3.1.1 Bioyararlanım (BY) Çalışma Raporları 5.3.1.2 Karşılaştırmalı BYve Biyoeşdeğerlik (BE) Çalışma Raporları 5.3.1.3 In vitro-In vivo Korelasyon Çalışma Raporları 5.3.1.4 İnsan Çalışmalarında Biyoanalitik ve Analitik Yöntemlerle İlgili Raporlar

40. MODÜL 5 : KLİNİKÇALIŞMA RAPORU * • Herkese açık literatürle ilgili içerik 5.3.2’den 5.3.7’ye kadar verilmektedir 5.3.2 İnsan Biyomateryalleri Kullanılan, Farmakokinetikle İlgili Çalışma Raporları 5.3.3 İnsan Farmakokinetik (FK) Çalışmaları Raporları 5.3.4 İnsanFarmakodinamik (FD) Çalışmaları Raporları 5.3.5 Etkinlik ve Güvenlik Çalışmaları Raporları 5.3.6 Pazarlama-Sonrası Deneyim Raporları 5.3.7 Vaka Raporu FormlarıveBireysel Hasta Listeleri

41. MODÜL 5 : KLİNİKÇALIŞMA RAPORU * • Modülümüzü yazan uzman yukarıda verilen indeksin öneri olduğunu ve kendi başlıklarını kullandığını belirtmek istemektedir • Şu ana kadar yetkililerden herhangi bir yorum gelmemiştir