Association Française pour l'Etude de la Ménopause

1. Association Française pour l'Etude de la Ménopause 1979-2004 XXVeJournées

2. Jean Claude ColauHôpital Foch - Suresnes Place de la Tibolone parmi les autresthérapeutiques

3. Déc 2003- 400 000 Août 2003- 250 000 Janv 2004- 600 000 Juillet 2004- 750 000 Évolution du nombre de femmes traitées par THM depuis la WHI … Environ 40 % des femmes recevant un THM ont arrêté leur traitement entre Sept 2002 et Juillet 2004

4. TIBOLONE Pharmacodynamie Progestatif famille de la 19-Nor-testostérone conversion (intestin, foie) en 2 métabolites estrogéniques actifs forte affinité pour le Re E 3-OH(+++) et 3-OH  4-keto isomere progestatif et androgénique

5. Hammar 1998 Randomisée 2 insu, T vs E2NETA, 48 mois 437 femmes Hubert 2002 Randomisée 2 insu, T vs CEE/MPA, 24 mois 502 femmes Baracat 2002 Comparative Tibolone-CEE/MPA 76 femmes Moins de sorties d’étude 25 % / 31 % Moins de saignement 5,7 jours / 12,6 jours Moins de mastodynies 20% / 54% Moins de saignement 11,9%/26,9% RR = 2.1 Moins de mastodynies 2,4 % / 17,1 % Prise de poids +3,05 kg / +0,96 kg HDL Cholestérol -8,5% / +3,5 % LDL Cholestérol -19,2 % / -7,5 % Triglycérides -13,7 % / -5,2 % Études cliniques récentes

6. Troubles de l’humeur 3 études : Nevinny-Stickel(1983) vs placebo, 6 semaines, aucun effet Cronat (1988) E2 vs placebo vs Tibolone, 6 semaines, même efficacité Cro (1996) CEE/MPA vs Tibolone, 6 mois, même efficacité Ces travaux suggérent un effet positif sur ce symptôme difficile à mesurer

7. Tibolone Libido et sexualité 7 études : Kicovic (1981) Tibolone vs placebo + 26% Nevinny (1983) Tibolone vs placebo = 0 Palacios (1995) Tibolone vs placebo = 0 Laan (2001) Tibolone vs placebo efficacité + Huber (2002) Tibolone > CEE/MPA Wu (2001) Tibolone vs HRT bénéfice identique Nathorst-Böös (1997) Tibolone vs CEE/MPA bénéfice identique Laan (2001) Tibolone vs placebo efficacité +

8. Amélioration de la sexualité dans 5 études sur 7 Influence de la sévérité du trouble et de la durée du traitement

9. Effet androgénique de la Tibolone L’étude de Conner montre une augmentation sous Tibolone de la testostérone plasmatique libre et une diminution de la SHBG pouvant expliquer la réduction des mastodynies, l’effet « protecteur ? » mammaire et les effets cliniques bénéfiques de type androgenique : Libido, humeur, sécheresse cutanée(Egarter,maturitas 1996; 23: 55-62) Pour Baracat (2002) l’amélioration de la libido ne passe ni par les propriétés androgéniques de la Tibolone ni par des taux sériques élevés d’androgènes.

10. TIBOLONE et SEIN Comparée aux traitements conventionnels,la Tibolone paraît comporter une meilleure tolérance mammaire avec de moindres risques sur un ensemble d’arguments.

11. Cancer du sein et THS : quel niveau de risque ?Facteurs de risque hormonaux et cancer du sein Densité osseuse 1ère grossesse tardive Prise de poids en pré-ménop. Ménarche avant 12 ans Manop. tardive Ratio taille/hanche Ovariectomie avant 35 ans Traitement E2 seuls Densité mammaire spontanée THS E2 plasmatique 1 0 Courtesy of Prof. R. Santen

12. Données fondamentalesEtude FrankeEffets des progestatifs sur les lignées cellulaires mammaires cancéreuses Evaluations in vitro (cellules MCF-7) de différentes molécules administrées seules ou en association avec un estrogène sur la prolifération et l’apoptose des cellules mammaires • NETA • MPA • Dienogest • Tibolone • Progestérone • Dihydrogestérone  Les progestatif seuls ou associés aux estrogènes ont-ils tous le même effet sur les cellules mammaires cancéreuses ??? Franke Maturitas 2003; 46S1: 55-8

13. Rapport apoptose/prolifération de cellules MCF7 en culture en présence de progestatifs Rapport neutre ou favorable 1 Dérivé Prog. natuelle Progestérorne natuelle  Les progestatifs (seuls) n’ont pas tous le même effet sur les cellules mammaires cancéreuses Franke Maturitas 2003; 46S1: 55-8

14. Rapport apoptose/prolifération de cellules MCF7 en culture en présence de stéroïdes E2+MPA ,E2+ NETA, E2+dienogest :  prolifération ; E2+Progestérone : effet neutre ; E2+Dihydrogestéroneet tibolone :  apoptose Rapport neutre ou favorable 1 Tibolone E2 + dihydrogesterone E2 + Progestérone Franke Maturitas 2003; 46S1: 55-8

15. Étude Conner Objectif de l’étude : Évaluation prospective in vivo de l’effet de la Tibolone(n=25) versus E2/NETA(n=28) et placebo(n=29) sur la prolifération mammaire avant et après 6 mois de traitement. Cyto ponctions, % de cellules MIB-1 Résultats: augmentation de la proliferation sous E2/NETA 2,2 % vs 6,4 % (p<0.05) Différence significative entre E2/NETA et tibolone Pas de différence significative entre Placebo et tibolone Conclusion : faible stimulation du tissu mammaire normal sous Tibolone Conner P. Climacteric 2004; 7: 50-58

16. Etude Valdivia Objectif de l’étude : Évaluation in vivo chez la femme de l’effet de la Tibolone (n=15) versus ECE+MPA (n=19) sur les marqueurs de la prolifération et l’apoptose mammaire = évaluation à un an de traitement • Résultats: • * expression des marqueurs de prolifération cellulaire (Ki67) : • Tibolone =  (12/15)  (2/15) • THS =  (15/19)(1/19) • * expression des marqueurs d’apoptose ( Bcl2)(protéine anti-apoptoique)  • Tibolone = tendance à l’ de l'apoptose • THS =  apoptose • Différences significatives entre les deux traitements Valdivia I. Fertil & Steril 2004; 81(3): 617-623

17. Conclusions des 2 études in vivo(Valdivia, Conner 2004) Prolifération / apoptose : confirmation, in vivo, des données pré-cliniques (2 équipes différentes) évaluant (biopsie avant et après traitement) la prolifération mammaire sur sein norma l : Densité mammaire : non augmentée = confirmation dans l’étude Valdivia des résultats des études antérieures : (Colacurci 2001, Sendag 2001, Erel 2001, Egarter 2001, Christodoulakos 2002, Von Schoultz 2002,Valdivia 2000 et 2003,Lundström 2003) concordance des données pré-cliniques (études in vitro et chez l’animal) , cliniques (études in vivo et symptomatologie mammaire) et radiologiques (densité mammaire) = Absence de stimulation mammaire sous Tibolone.

18. Données cliniques Tibolone et tension mammaire Lundström E. (Am J Obstet Gynecol 2002) : Tibolone: 2,4 %; E2+NETA18,3 % 0 % dans le groupe placebo. Palomba S. (Maturitas 2003) : les patientes présentant des mastodyniessous THS ont été randomisées pour recevoir Tibolone ou placebo : mesure des symptômes mammaires sous THS et à 6 et 12 mois de Tibolone ou placebo. Baisse significative de la symptomatologie après le switch(pas de différence entre placebo et Tibolone). Egarter C. (Maturitas 2001) (Etude pilote contre placebo n=20): Diminution de la symptomatologie mammaire chez des femmes présentant une mastopathie bénigne et traitées par Tibolone pendant 6 mois

19. Données cliniques Tibolone et tension mammaire Evolution des tensions mammaires induites par le THS : après switch du THS à la tibolone ou au placebo Baseline 6 Months 12 Months * P < 0.05 vs. baseline * * * * Mastodynies sous THS Mastodynies sous THS Switch placebo à 6 mois Tibolone à 6 mois Switch tibolone à 6 mois Placebo à 1 an Palomba et al., Maturitas 2003

20. Données radiologiques Tibolone et densité mammographique Pas de modification significative par rapport à l’état initial Avant Après 6 mois de traitement E2/NETA Tibolone Placebo Lundström et al.Am J Obstet Gynecol 2002;186(4):717-22

21. Données radiologiques Tibolone et densité mammographique La même femme 1 an après le relais par Livial Femme sous estradiol/ANETtransdermique Source : Valdivia et Ortega 1997

22. Données radiologiques Tibolone et densité mammographique Après 6 mois de Tibolone État initial  Egarter et al. Maturitas2001;40:165-71

23. Données radiologiques Tibolone et densité mammographique à long terme Classification selon le score de Wolfe de mammographies lues en aveugle par 2 radiologues avant et après 10 ans de suivi (tibolone versus témoin) Absence de modificatin significative Etude ouverte, non randomisée, lecture radiologique en aveugle. A dix ans de suivi : Tibolone n= 32 Témoin n= 28 N1 (Type 1) : sein presque entièrement graisseux ; P1 (Type 2)  opacités fibro-glandulaires dispersées P2 (Type 3) : tissu mammaire dense et hétérogène ; DY (Type 4) : tissu mammaire extrêmement dense Bruce D, Fertil and Steril. Nov 2004

24. Effet mammaire de la tibolone ? • Prolifération/apoptose : confirmation, in vivo, de toutes les données pré-cliniques : tibolone = bon rapport apoptose/prolifération (Valdivia différence significative avec le THS, Conner pas de différence significative avec le placebo) • Densité mammaire : non significativement augmentée (Colacurci 2001, Sendag 2001, Erel 2001, Egarter 2001, Christodoulakos 2002, Valdivia 2000 et 2003, Lundstrum/Von Schoultz 2003 ) • mastodynies  : incidence des mastodynies sous tibolone comparable à celle sous placebo. Sous Tibolone, réduction significative des tensions mammaires induites par le THS Concordance des données pré-cliniques (études in vitro et chez l’animal), des données cliniques (études in vivo et symptômatologie mammaire), des données radiologiques (densité mammaire)

25. Tibolone et sein Pas d’étude directe disponible Inhibition enzimétique sur cellules MCF-7, T-47D Effet « TAM Like »  Kloosterboer (1996) Densité mammaire : peu de changements Pas d’études épidémiologiques Pas de conclusions définitives possible Au pire : effet neutre

26. Tibolone et os • Etudes en majorité randomisées • Env. 1000 femmes • Efficacité vs placebo sur DMO • Réduction du turn over • Comparable au THS • Pas d’étude fracturaire

27. Tibolone et endomètre • Saignements pouvant s’expliquer par l’augmentation du flux dans les vaisseaux sous endométriaux et l’atrophie • 6 cas de cancer publiés en 1994 (Von Dadelszen, 1994) • Nécessité d’explorer toute métroragie sous Tibolone • Etude randomisée sur 6 ans vs contrôle : • Saignements 10 % Endomètre 3,2mm/2,5 Frotis : oestrogénisation (Morris, 1999)

28. Etudes en cours E tu d e O P AL L IF T L I B E RAT E TH E B E S L IS A T .ant c an c er P r o du it s T /pl a ceb o T /pl a ceb o T / C EE M PA T /E2 NE T A s ein n 866 453 8 260 0 324 0 358 F r a ctu r e s S é cu r ité E TG B M D end o mét r ia l e S é cu r ite T olé r an c e c aro t ide ma r que u r s O bje c ti f s 1,2 5 d ’ emp l oi g y néc o o s Q DV S é cu r ité L den s it é s ein T mam m ai r e 1,2 5 R és u l t at s 200 7 200 5

29. En guise de conclusion… 1 Les études concernant la protection osseuse et dans des situations à risque spécifique : cancer du sein, risque cardiovasculaire... sont en cours : LIFTLong Term Interv. Fracture Study)2006 OPAL, Osteop. Prevent . Antiatheroscl. 2004 LIBERATELivial Interv. Follow. Breast Cancer 2008 THEBES Tibolone Histo Endometr. Breast Endpoints 2005) LISA 2005 sexualité Leur publication permettra éventuellement une utilisation plus vaste de la Tibolone.

30. En guise de conclusion… 2 Les études récentes semblent incriminer le progestatif des THS dans l’ du risque de cancer du sein. Ce risque ne semble pas apparaître sous estrogènes seuls, ni, dans l’état actuel de nos connaissances, sous Tibolone.(faisceau d’arguments,mais données insuffisantes) La Tibolone revendique certains avantages tant somatiques que psychiques et cognitifs sur le THS : moins d’hémorragies de privation, de mastodynies,de densités mammaires, et une certaine spécificité sur la libido. Inversement il convient de tenir compte d’un faible risque d’hyperandrogénie.

31. En guise de conclusion… 3 Les autres alternatives n’ont pas démontré d’efficacité et leur tolérance est mal évaluée.Dans l’attente des résultats des études en cours, nous sommes néanmoins tenus de respecter pour la Tibolone les indications et contre indications, essentiellement mammaires et cardiovasculaires.

32. Association Française pour l'Etude de la Ménopause 1979-2004 XXVeJournées