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Variations spatiales et spatio-temporelles de l’incidence des LA de l’enfant en France – 1990-2003

Variations spatiales et spatio-temporelles de l’incidence des LA de l’enfant en France – 1990-2003. Stéphanie BELLEC – Jacqueline CLAVEL Inserm U754. Journées du GDR « statistique et santé » 26-27 novembre 2007 Hôpital Cochin – Paris 14. Les cancers de l’enfant. En France :

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Variations spatiales et spatio-temporelles de l’incidence des LA de l’enfant en France – 1990-2003

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  1. Variations spatiales et spatio-temporelles de l’incidence des LA de l’enfant en France – 1990-2003 Stéphanie BELLEC – Jacqueline CLAVEL Inserm U754 Journées du GDR « statistique et santé » 26-27 novembre 2007 Hôpital Cochin – Paris 14

  2. Les cancers de l’enfant • En France : • 1 enfant sur 500 est atteint avant l’âge de 15 ans • 1500 nouveaux cas par an (la moitié avant 6 ans) • 2ème cause de mortalité infantile Source : Registre National des Tumeurs Solides de l’Enfant

  3. Enregistrement des cancers de l’enfant • Deux registres à l’échelle nationale • Le Registre National des Hémopathies malignes de l’Enfant (RNHE) • http://www.u754.idf.inserm.fr/ • Créé en 1995 (U170/U754) • Enregistrement des cas diagnostiqués depuis 1990 chez des enfants âgés de moins de 15 ans et résidant en France métropolitaine au moment du diagnostic • Le Registre National des Tumeurs Solides de l’Enfant (RNTSE) • http://www.chu-nancy.fr/rntse/ • Créé en 2000

  4. Les leucémies aiguës de l’enfant • Environ 40 cas par million d’enfants et par an • 80% des leucémies aiguës sont des leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL), dont une majorité de LAL communes de la lignée B (LALBc) • <20% de leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) • Les LAL présentent un pic d’incidence autour de 2 ans • Les LAM ont une incidence plus élevée avant un an

  5. Facteurs de risque des LA • Peu de facteurs de risque établis • Rayonnements ionisants à forte dose • Certains traitements anti-cancéreux • Certains syndromes génétiques • Nombreuses pistes • Expositions environnementales in utero ou dans la petite enfance (CEM-EBF, pesticides, tabagisme passif, consommation maternelle de tabac et d’alcool pendant la grossesse, agents infectieux ...) • Facteurs génétiques prédisposants

  6. Le problème particulier des clusters • Premiers signalements au début du 20ème siècle • Cas de leucémies signalés au sein d’une population restreinte sur une période de temps assez courte → Hypothèse : présence d’un agent infectieux ? → Aucune information sur la population à risque • 1960 : premier rapport statistique : tendance des LA à apparaître sous formes de petits groupes • Depuis, de nombreuses études sur l’hétérogénéité spatiale et spatio-temporelle ont été réalisées → Légère tendance à l’agrégation spatio-temporelle

  7. Objectif de l’étude • Étude des variations spatiales et spatio-temporelles des LA de l’enfant en France, sur la période 1990-2003 • Deux approches : • «clustering » : recherche d’une hétérogénéité globale • Hétérogénéité spatiale globale (tests de Potthoff-Whittinghill et de Rogerson) • Interaction spatio-temporelle (test de Knox) • « détection de cluster » : localisation d’une zone/période à plus fort risque de LA

  8. Données • 6281 cas de leucémies aiguës (LA) sur la période 1990-2003 Les cas sont rattachés à leur commune de résidence au moment du diagnostic

  9. Méthodes – Notations • Oi le nombre de cas observés dans la commune i (O le nombre total de cas observés) • Ei le nombre de cas attendus, dans la commune i, sous l’hypothèse de non hétérogénéité spatiale de l’incidence des LA (E le nombre total de cas attendus) • m le nombre d’unités géographiques considérées (36344 communes ou 3644 cantons)

  10. Méthodes – Hétérogénéité globale (1) • Hétérogénéité spatiale globale • Test de surdispersion (Potthoff-Whittinghill) Hypothèse: Oi suit une loi binomiale négative V(Oi)/E(Oi) = 1+β • Test d’hétérogénéité spatiale globale (Rogerson)

  11. Méthodes – Hétérogénéité globale (2)  : nombre total observé de paires de cas proches dans l’espace : nombre total observé de paires proches dans le temps. • Interaction spatio-temporelle (test de Knox) • Sous H0 (absence d’interaction), la survenue des cas dans l’espace est indépendante de leur survenue dans le temps • Statistique de test basée sur les nombres, observés et attendus, de paires de cas proches dans l’espace et dans le temps • Paramètres de proximité : • espace (communes de résidence au diag) : 0, 5, 10, 15, 20, 30, 50 km • temps (dates de diag) : 1, 3, 6, 9, 12 mois

  12. Méthodes – Détection de clusters (1) t y y x x • Test de Kulldorff • Le territoire est parcouru par une fenêtre mobile circulaire, pour la détection de clusters spatiaux, ou cylindrique, pour la détection de clusters spatio-temporels. • Fenêtre centrée sur une commune, de taille variable • Tailles limites (dans l’espace et le temps) fixées arbitrairement (espace :10% de la population, temps : 50%)

  13. Méthodes – Détection de clusters (2) • A chaque fenêtre est associée une zone z composée des communes dont les centres sont inclus dans la fenêtre • Pour chaque zone, rapport de vraisemblance sous l’hypothèse d’une distribution poissonnienne des cas, avec un risque p à l’intérieur de la zone, q à l’extérieur • Localisation de la zone de cluster la plus probable définie par: oz et ez les nombres de cas observés et attendus dans la zone z

  14. Simulations de Monte Carlo (1) • P-values déterminées par simulations sous H0 • A chaque simulation, répartition du nombre total de cas LA dans les communes à l’aide d’une distribution multinomiale de paramètres Ei/E (Tests de Potthoff-Whittinghill, Rogerson, Kulldorff version spatiale) OU • A chaque simulation, permutations des dates de diagnostic (conservation des structures spatiale et temporelle observées) (Tests de Knox, Kulldorff version spatio-temporelle)

  15. Simulations de Monte Carlo (2) • Pour chaque jeu de données simulé, calcul de la statistique de test Sk Sobs : valeur de la statistique calculée sur les données observées K : Nombre de simulations réalisées 1{..} : fonction indicatrice

  16. Etapes d’analyses • Analyse sur l’ensemble des données (LA, 0-14 ans, 1990-2003) • Analyse par diagnostic (LAL, LALBc, LAM) • Analyse par groupe d’âges (0-4 ans, 5-9 ans, 10-14 ans, 1-6 ans) • Analyses sur 3 sous-périodes (1990-1994, 1995-1999, 2000-2003)

  17. Résultats – Hétérogénéité globale (1) • Test de Potthoff-Whittinghill sur 1990-2003 Quel que soit le diagnostic, quel que soit l’âge, aucune surdispersion mise en évidence sur la période 1990-2003

  18. Résultats – Hétérogénéité globale (2) • Test de Potthoff-Whittinghill par périodes (LA) Légère surdispersion sur la période 1990-1994, pour les 0-14 ans uniquement (retrouvée pour les LAL et LALBc)

  19. Résultats – Hétérogénéité globale (3) • Tests de Rogerson sur la période 1990-2003 Quel que soit le diagnostic, quel que soit l’âge, aucune hétérogénéité spatiale mise en évidence globalement sur la période 1990-2003

  20. Résultats – Hétérogénéité globale (4) • Tests de Rogerson par périodes • Hétérogénéité spatiale sur la période 1990-1994, pour les plus jeunes enfants (retrouvée pour les LAL et LALBc) • et sur 2000-2003 pour les 0-14 ans uniquement (et LAL)

  21. Résultats – Interaction spatio-temporelle • Test de Knox • 0-14 ans : aucune interaction mise en évidence • 0-4 ans : 3 mois – 15 et 30 km (+ LAL et LALBC et retrouvée sur 1995-99) • 5-9 ans : uniquement pour les LALBc (et sur 2000-2003) • 10-14 ans : 9 et 12 mois – 0 et 5 km (+ LAL et retrouvée sur 1990-94) • LAM 0-14 ans : interaction significative (1 à 12 mois – 15 et 20 km)

  22. Résultats – Détection de clusters (1) • Test de Kulldorff • - Deux clusters de LA sur 1995-99, 0-14 ans et 5-9 ans • - Aucun cluster de LAL significatif • Un cluster de LAM, 5-9 ans sur 1996-1998 • → clusters « emboîtés » • → cluster de LAM 5-9 ans sur 96-98 (11 cas, 2,21 attendus)

  23. Résultats – Détection de clusters (2) Représentation du cluster de cas de LAM observé sur la période 1996-1998

  24. Synthèse des résultats • Très légère hétérogénéité des LA sur la période 1990-1994 (LALBc, plus jeunes enfants) • Interaction spatio-temporelle des LAL 0-4 ans, 5-9 ans et 10-14 ans, ainsi que pour les cas de LAM. Mais résultats instables selon les périodes • Cluster de cas de LA de 5-9 ans sur la période 1995-1999 (pas d’hypothèse actuellement)

  25. Critiques • Méthodes soumises à des limites importantes • PW : contribution des communes ayant au moins deux cas • Knox : Forte influence de l’évolution de la population au cours du temps. Test adapté à une application à l’échelle individuelle • Multiplicité des tests • 4 familles de diagnostic, 5 groupe d’âges, 4 périodes • Paramètres de proximités définis arbitrairement → Augmentation du risque de faux-positifs

  26. Conclusion • Concordance avec la littérature concernant l’existence d’une hétérogénéité spatiale des LA (en particulier LALBc) MAIS de très faible amplitude • Résultats à approfondir • Données plus précises (adresses des cas) • Echelle géographique différente ? • Autres méthodes ?

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