NEUROLEPTIQUES ET ANTIPSYCHOTIQUES

1. NEUROLEPTIQUES ET ANTIPSYCHOTIQUES Dr RATSIAMBAKAINA N. Assistante Sp�cialiste Associ�e Centre Psychoth�rapique HCC

2. Terminologie Deux types de neuroleptiques : Classiques ou de premi�re g�n�ration De deuxi�me g�n�ration ou atypiques ou encore antipsychotiques

3. Les indications Les psychoses Psychoses aigues: Bouff�e d�lirante aigue Psychoses chroniques - dissociatives: les schizophr�nies - non dissociatives: D�lires parano�aques Psychose hallucinatoire chronique Paraphr�nies Psychoses infantiles: troubles de spectres autistiques, dysharmonie �volutive psychotique, schizophr�nie infantile

4. La schizophr�nie

5. La schizophr�nie Traitement symptomatique et non curatif Action sur les sympt�mes: positifs: d�lire, hallucinations n�gatifs: manque d'initiative, retrait cognitifs comportementaux: agitation, agressivit� anxi�t�, d�pression Traitement au long cours pour pr�venir les rechutes, �viter les hospitalisations, pr�server les capacit�s d'autonomie et favoriser la r�habilitation Information sur la maladie, le traitement pour favoriser l'alliance th�rapeutique.

6. Physiopathologie de la Schizophr�nie Les sympt�mes schizophr�niques r�sultent de troubles de neurotransmission dopaminergique au niveau c�r�bral : Augmentation de la DA au niveau de la voie m�solimbique � l�origine des sympt�mes positifs Diminution de la DA au niveau de la voie m�socorticale � l�origine des sympt�mes n�gatifs

7. Autres indications Les Troubles thymiques : manie ou m�lancolie avec participation d�lirante et ou comportementale ( en association avec un thymor�gulateur ou antid�presseur) Etat d�agitation ( d�origine psychiatrique) Angoisse psychotique Manifestation anxieuse n�vrotique s�v�re

8. PETIT RAPPEL HISTORIQUE Henri Laborit: essai de la chlorpromazine (Iargactil) comme antihistaminique en 1950 Delay et Deniker en 1952: propri�t�s antipsychotiques de la chlorpromazine (Largactil) chez des patients souffrant de schizophr�nie Les effets des neuroleptiques � qui saisissent le nerf� 5 crit�res Induit un �tat d�indiff�rence psychomotrice Efficace dans les �tats d'excitation, d'agitation et d�agressivit� R�duit les troubles psychotiques (d�lire et hallucinations) Induit des effets secondaires neurologiques (ex: syndrome parkinsonien) et neurov�g�tatifs (modification, notamment la baisse de la pression art�rielle) Action sous corticale pr�dominante rendant compte des effets secondaires

9. HISTORIQUE Carlsson et linquist en 1963: d�couverte des propri�t�s anti-dopaminergiques sp�cifiques des neuroleptiques, du blocage des r�cepteurs post-synaptiques D2 de la dopamine(DA), m�canisme d�action des neuroleptiques classiques) Les antipsychotiques atypiques Hunzicker en 1970: administration de la clozapine (Leponex): tr�s efficace et pas de syndrome extra-pyramidal mais des cas mortels d'agranulocytose en Finlande. 1991: AMM (autorisation de mise sur le march�) en France du Clozapine avec surveillance h�matologique Moins d'effets secondaires neurologiques (syndromes extrapyramidaux) Efficacit� plus grande sur les sympt�mes d�ficitaires Action sur les r�cepteurs DA et autres syst�mes de neurotransmission (s�rotonine, histamine, acetylcholine, noradrenaline) Autres anti-psychotiques actuellement commercialis�s: amisulpride (solian), risp�ridone (risperdal), olanzapine (zyprexa), aripiprazole (abillfy), quetiapine (xeroquel)�

10. MECANISMES D ACTION Effets anti dopaminergiques Sur les 4 voies : - M�solimbique - M�so corticale - Nigrostri�e - Tub�ro-infundibulaire

11. Voie m�solimbique Impliqu�e dans le plaisir, la r�compense, le renforcement comportemental , lieu d�action de plusieurs drogues Hyperactivit� dopaminergique m�so limbique impliqu�e dans les sympt�mes productifs dans la schizophr�nie: d�lires, hallucinations Les neuroleptiques et antipsychotiques bloquent les r�cepteurs, diminuent la s�cr�tion de dopamine et r�duisent les sympt�mes productifs

12. Voie m�socorticale Impliqu�e dans les sympt�mes n�gatifs et cognitifs (�moussement affectif, indiff�rence,retrait�) Hypodopaminergie m�socorticale dans la Schizophr�nie Les neuroleptiques bloquent les r�cepteurs D2 et aggravent les sympt�mes n�gatifs. Donc effets secondaires par induction de syndrome d�ficitaire

13. Voie nigrostri�e R�gulation de la motricit� (syst�me extrapyramidal) L�effet anti D2 post synaptiques des neuroleptiques induisent un syndrome parkinsonien en augmentant l�ac�tylcholine Cons�quences : Dyskin�sie pr�coce (torticolis, trismus, crise oculogyre dystonie�) Tremblement, rigidit�, akin�sie Traitement : - R�duire si possible la posologie des NL - Antiparkinsonien anticholinergique (lepticur IM ou PO) - Benzodiaz�pines

14. Voie nigrostri�e Dyskin�sies tardives (mouvements involontaires hyperkin�tiques bucco linguo faciales) Par hypersensibilisation des r�cepteurs provoquant une hyperdopaminergie nigrostri�e Dans ces cas r�duire les posologies avant d�envisager un changement de mol�cule

15. Voie tub�ro infundibulaire La dopamine inhibe la s�cr�tion de prolactine En bloquant les r�cepteurs D2,donc la s�cr�tion de la dopamine, les neuroleptiques d�sinhibent la s�cr�tion de prolactine et favorisent l�am�norrh�e, la galactorrh�e, la gyn�comastie, les troubles sexuels. Bilan �tiologique toujours � faire afin d��liminer une tumeur hypophysaire (diagnostic diff�rentiel) Penser � r�duire la posologie si bilan n�gatif

16. MECANISMES D ACTION Les autres effets des neuroleptiques - Anti- cholinergiques (M1) centraux :syndrome confusionnel, troubles cognitifs, attentionnels, P�riph�riques :s�cheresse buccale,r�tention d�urine,constipation, troubles de l�accommodation visuelle,troubles sexuels - Anti- noradrenergiques (blocage r�cepteur alpha 1) : r�gulation TA ( hypotension orthostatique), vertige, somnolence, troubles sexuels - Anti � histaminergiques (H1) : somnolence et prise de poids - Anti- serotoninergiques : blocage des r�cepteurs s�rotoninergiques (5HT2A) modulant la lib�ration de la dopamine au niveau du m�senc�phale (clozapine, risp�ridone,olanzapine, qu�tiapine..)? LES NEUROLEPTIQUES ATYPIQUES

17. Classification des neuroleptiques Classification chimique selon la mol�cule - Butyroph�nones ( Haldol) - Ph�nothiazines ( Tercian,Nozinan) - Thioxanth�nes (Clopixol, Fluanxol) - Benzamides (Dogmatil, Tiapridal, Solian ) - Diaz�pines et Oxaz�pines ( Loxapac, Leponex, Zyprexa) - Les antipsychotiques : Leponex, Solian, Risperdal,Zyprexa,Xeroquel, Abilify

18. Classification des neuroleptiques Selon l�effet clinique - Effet s�datif : Loxapac, Tercian, Nozinan - Effet anti productif (antid�lirant et antihallucinatoire) : Haldol, Clopixol, Fluanxol - Effet antid�ficitaire : Solian � faible dose - Effet anti d�lirant et antid�ficitaire : les antipsychotiques : risp�ridone (Risperdal), olanzapine (Zyprexa), aripiprazole (Abilify), amisulpride (Solian), clozapine (Leponex)

19. Pharmacologie Bonne r�sorption per os ou en IM Traversent les barri�res h�mato enc�phaliques et foeto placentaire Retrouv�s dans le lait maternel M�tabolisation h�patique Elimination r�nale

20. Effets ind�sirables Neuro psychiques: indiff�rence psychomotrice,sympt�mes d�pressifs, somnolence, syndrome confusionnel Neurologiques : motrices, dyskin�sies aigues et tardives, crise convulsive Endocrinom�taboliques: hyperprolactin�mie,trouble de l��quilibre glucidique (diab�te) et lipidique(dyslipid�mie), trouble de la libido Neurov�g�tatifs : hypotension orthostatique

21. Effets ind�sirables Cardiaques : allongement de l�intervalle QT, torsade de pointe, tachycardie ventriculaire voire arr�t cardiaque Cutan�es : photosensibilisation, allergies H�matologiques : leucop�nie, agranulocytose Atropiniques :s�cheresse buccale, flou visuel, constipation, r�tention urinaire(aigue) Oculaires : r�tinites, opacit�s corn�ennes T�ratog�nicit� Syndrome malin

22. Effets ind�sirables Le syndrome malin (plut�t rare) - Hyperthermie >40�c , tachycardie, alt�ration de la conscience, TA labile - Syndrome extrapyramidal : rigidit� musculaire � - CPK �lev� ( marqueur biologique) URGENCE VITALE : arr�ter les NL et prise en charge en soins intensifs�

23. Surveillance du traitement NL Tol�rance et efficacit� A l�instauration et lors des modifications de posologie : tension art�rielle; pulsation et temp�rature, indice de masse corporelle (IMC) P/T� Bilan biologique avant l�instauration du ttt et pendant la dur�e du ttt : NFS, Glyc�mie, B HCG, Bilan lipidique Electrocardiogramme Dosages hormonaux Cf recommandations de l�afssaps Rechercher les facteurs de risque du patient (ant�c�dents m�dicaux, traitements en cours,hygi�ne de vie).

24. R�sum� des recommandations

25. Surveillance du traitement NL Particularit� pour la Clozapine ( Leponex) Utilis� en derni�re intention en raison du risque h�matologique d�agranulocytose N�cessit� d�une surveillance biologique hebdomadaire de la NFS pendant 18 semaines puis surveillance mensuelle Sous antipsychotiques : risque cardiovasculaire, de prise de poids ==>surveillance m�tabolique

26. Posologies et formes gal�niques A titre indicatif Haldol 10 � 20mg/j Clopixol 2� � 80mg/j Solian 100 � 1200mg/j Risperdal 2 � 8mg/j Zyprexa 5 � 20mg/j Abilify 15 � 30mg/j Leponex 200 � 400mg/j Loxapac 50 � 200mg/j

27. Posologies et formes gal�niques Formes gal�niques Comprim� classique ou orodispersible En goutte ( attention � la correspondance nombre de goutte, milligrammes et millilitres) +++ Intramusculaire ( usage en phase aigue) Intramusculaire � action prolong�e : forme retard permettant une prise toutes les 2 � 4 semaines Ex : Haldol d�canoas, Clopixol, Fluanxol, Risperdal consta,Zypadhera

28. CONCLUSION Action ind�niable sur le d�lire et les hallucinations ( neuroleptiques et antipsychotiques) Am�lioration des sympt�mes n�gatifs et cognitifs des antipsychotiques Mais autres effets , ind�sirables (s�dation, prise de poids, syndrome cardiom�tabolique) Perspective : d�veloppement des mol�cules vers un ciblage des r�cepteurs afin d�augmenter l�efficacit� et am�liorer la tol�rance