NEUROLEPTIQUES ET ANTIPSYCHOTIQUES

1. NEUROLEPTIQUES ET ANTIPSYCHOTIQUES Docteur A.MORALI Psychiatre – Centre Hospitalier d’Erstein

2. NeuroleptiquesHistorique • Laborit (1950) : recherche des effets de la chlorpromazine (antihistaminique) sur la schizophrénie  ralentissement + indifférence comportementale Psychotrope psycholeptique (diminue le tonus psychique) 5 effets des neuroleptiques (« saisissent le nerf ») • Induit un état d’indifférence psychomotrice • Réduit l’agitation et l’agressivité • Réduit le délire et les hallucinations • Induit effets sec. neurologiques et végétatifs • Action sous corticale prédominante rendant compte des effets secondaires

3. Psychopharmacologie • Découverte des propriétés « spécifiques » aux neuroleptiques (Carlsson 1963). Expérimentalement, les NL bloquent les modifications comportementales induites par les agonistes dopaminergiques (amphétamines)  blocage des récepteurs D2 de la dopamine (DA) • Neuroanatomie de la dopamine : 4 voies -mésolimbique -mésocorticale -nigrostriée -tubéro-infundibulaire

4. Voie dopaminergique mésolimbique • Impliquée dans le plaisir, la récompense, le renforcement comportemental, lieu d’action de plusieurs psycho stimulants • Dans la schizophrénie : hyperactivité DA mésolimbique responsable de symptômes productifs (délire, hallucinations). • Neuroleptiques  blocage récepteurs  diminution DA  réduction symptômes productifs (effet antipsychotique ou incisif)

5. Voie dopaminergique mésocorticale • Impliquée dans les symptômes négatifs et cognitifs (émoussement, indifférence, retrait…) • Schizophrénie : Hypodopaminergie méso corticale • Neuroleptiques  blocage récepteurs D2  aggravation des symptômes négatifs • «syndrome déficitaire induit par les neuroleptiques »

6. Voie dopaminergique nigrostriée (1) • SN extrapyramidal : régulation de la motricité. • NL blocage récepteurs D2 post synaptiques «syndrome parkinsonien» par augmentation de l’acétylcholine entraînant  dyskinésie précoce (torticolis spasmodique, trismus, crise oculogyre…) et/ou  tremblement repos+hypertonie+akinésie Traitement : ttt anticholinergique (p.e. Lepticur IM et relais per os +/- BZD) Réduction de la posologie des neuroleptiques

7. Voie dopaminergique nigro-striée (2) • Hyperkinésie : akathisie ou « impatiences », tasikinésie (non hypercholinergiques  BZD). • A terme hypersensibilisation des récepteurs provoquant une hyperdopaminergie nigro-striée responsable de dyskinésies tardives (<10%) mouvements involontaires bucco-linguaux, musculature axiale. • Traitement: les correcteurs anticholinergiques sont sans action et peuvent aggraver. Réduire la posologie neuroleptique avant d’envisager changement de molécule. Gène fonctionnelle et retentissement psychique.

8. Voie dopaminergique tubéro-infundibulaire • La dopamine inhibe la sécrétion de la prolactine (physiologie) • NL blocage réc D2  désinhibition de la sécrétion de la prolactine : hyperPRL • aménorrhée, galactorrhée, troubles sexuels, gynécomastie, prise de poids • Toujours un bilan étiologique (tumeur hypophysaire). Si bilan négatif, réduction posologique

9. Effets « extra dopaminergiques » • Anti-cholinergiques : syndrome confusionnel, troubles mnémo attentionnels, sédation, sécheresse buccale, rétention d’urine, constipation, troubles de l’accommodation visuelle (mydriase:risque de glaucome), troubles sexuels… • Anti-noradrénergiques : principalement régulation TA (hypotension orthostatique), allongement intervalle QT, troubles sexuels, troubles régulation thermique, somnolence… • Anti-histaminiques : sédation, prise de poids

10. Indications habituelles • États psychotiques aigus et chroniques, schizophrénies et autres psychoses • États d’agitation (d’origine psychiatrique) • Troubles thymiques avec participation délirante et/ou comportementale débordante (en association avec thymorégulateurs et / ou antidépresseurs) • Angoisse psychotique ou manifestations anxieuses « névrotiques » sévères

11. Effets indésirables des neuroleptiques (1) • Atropiniques : globe urinaire, constipation, glaucome, hyposialie (Sulfarlem, Artisial) • Neuropsychiques : indifférence psychomotrice, confusion , dépression • Neurologiques purs : dyskinésies, SEP, crises convulsives • Endocrino-métaboliques: hyperprolactinémie, prise de poids • Neurovégétatifs: hypotension orthostatique (Hept-a-Myl)

12. Effets indésirables des neuroleptiques (2) • Cardiaques : allongement intervalle QT, torsades de pointe, TV…arrêt cardiaque • Cutanés : alllergies, photosensibilisation • Hématologiques : leucopénie, agranulocytose, éosinophilie • Oculaires : rétinopathie pigmentaire • Syndrome malin +++

13. Effets indésirables des neuroleptiques (3) • Syndrome malin : exceptionnel, tant en intensité (risque vital) qu’en fréquence! • Débute par une intensification des signes d’imprégnation puis apparaissent progressivement : Hyperthermie >40°c, tachycardie, labilité TA, rigidité musculaire, altération de la conscience (de la confusion jusqu’au coma), biologie : élévation des CPK, hyper leucocytose, hypocalcémie. • Urgence vitale : arrêt neuroleptique immédiat et transfert en soins intensifs (rhabdomyolyse, Ins Rén Aigue, Ins Resp Aigue).

14. Surveillance neuroleptiques • ECG • Tension artérielle, pouls et température quotidiennement (lors de l’instauration et des modifications posologiques). • NFS, glycémie, B HCG • +/- fréquents : dosages hormonaux, bilan lipidique…

15. Blocage dopaminergique par les neuroleptiques : le dilemne ! • Action incontestable sur le délire et les hallucinations mais… • en même temps : aggravation symptômes déficitaires et cognitifs, effets extrapyramidaux et hyperprolactinémie! • Dilemne: comment diminuer le niveau de dopamine au niveau mésolimbique et l’augmenter au niveau méso cortical, tout en laissant indemnes les voies nigro-striée et tubéro-infundibulaire?  les antipsychotiques ou neuroleptiques atypiques

16. Classification des neuroleptiques (1) • Selon la molécule (classification chimique) - Phénothiazines (Tercian, Nozinan) - Butyrophénones (Haldol) - Thioxanthènes (Clopixol, Fluanxol) - Benzamides (Tiapridal, Solian) - Diazépines et oxazépines (Loxapac, Leponex, Zyprexa) - Antipsychotiques : Risperdal, Zyprexa, Leponex, Solian, Abilify, Quétiapine

17. Classification (2) • Selon leur polarité : spectre allant de la sédation à la composante antiproductive. • Sédatifs : Tercian ,Nozinan, Loxapac • Anti productifs : Haldol • Antidéficitaire : Solian à faible posologie • Antiproductif et Antidéficitaire voire antidépresseur (?) : antipsychotiques

18. Les antipsychotiques ou neuroleptiques atypiques • LEPONEX (clozapine) • SOLIAN (amisulpride) • ZYPREXA (olanzapine) • RISPERDAL (rispéridone) • ABILIFY (aripiprazole)

19. Les antipsychotiques ou neurolpetiques atypiques • Clozapine (LEPONEX): connue depuis les années 1970 mais usage limité en raison du risque d’agranulocytose (1% des cas et 80 % dans les 18 premières semaines) d’où des restrictions dans son emploi (schizophrénie résistante) et nécessité d’une étroite surveillance biologique (carnet). Amisulpride (SOLIAN) … Olanzapine (ZYPREXA) … Rispéridone (RISPERDAL) …Aripiprazole (ABILIFY) … depuis les années 1990 et actuellement en 1ere intention +++ • Atypiques car moins d’effets secondaires neurologiques et hormonaux (relatif)

20. Dans les faits… Effet extrapyramidal Très faible pour LEPONEX et ZYPREXA (via propriétés anticholinergiques) Pour RISPERIDONE : idem seulement à faible dose Pour ABILIFY : akathisie fréquente (1er effets secondaire) Hyperprolactinémie Essentiellement RISPERIDONE et SOLIAN

21. Effets secondaires à surveiller sous antipsychotiques • En plus des effets précédemment mentionnés pour les neuroleptiques (neuropsychiques, endocriniens, cardiaques…) • Risques cardio-vasculaires+++ - prise de poids (antagonisme histaminergique H1 et sérotoninergique 5HT2C) - dysrégulation glucidique et dyslipidémie : le syndrome métabolique

22. Dysrégulation glucidique et lipidique • LEPONEX et ZYPREXA +++ • Intolérance au glucose avec résistance périphérique à l’insuline (diabète type 2) • Prise de poids à l’origine de la dyslipidémie • Syndrome métabolique : 3 critères sur 5 • Tour de taille (>102 cm H; >88 cm F) • TG > 150 mg/dl • HDL chol < 40 mg/dl (H); < 50 mg/dl (F) • TA > ou = 130/85 mm Hg • Glycémie à jeun > 110 mg/dl

23. Conclusion • Afin de diminuer les effets latéraux des neuroleptiques, le développement de molécules a reposé sur un ciblage spécifique des mécanismes d’action (antipsychotiques) • Actuellement l’objectif est devenu la recherche d’un équilibre subtil d’affinité d’une molécule donnée pour différents récepteurs (ABILIFY) • Devenir : voie pharmacogénétique (ciblage individuel pour augmenter l’efficacité et améliorer la tolérance)!

24. Bibliographie • Beau C. Synopsis 2008 des médicaments en psychiatrie • M.Plaze et coll. Les antipsychotiques : actualités. L’Encéphale, vol 34, décembre 2008, 237-245. • Stahl S. Psychopharmacologie essentielle (2003).