1 / 39

MUDr. Stanislav Mičuda, Ph.D. prof.MUDr. Jiřina Martínková, CSc. 2003

MUDr. Stanislav Mičuda, Ph.D. prof.MUDr. Jiřina Martínková, CSc. 2003. Odpověď na lék je mezi jednotlivci kvantitativně i kvalitativně různorodá

dalton
Download Presentation

MUDr. Stanislav Mičuda, Ph.D. prof.MUDr. Jiřina Martínková, CSc. 2003

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. MUDr. Stanislav Mičuda, Ph.D. prof.MUDr. Jiřina Martínková, CSc. 2003

  2. Odpověď na lék je mezi jednotlivci kvantitativně i kvalitativně různorodá interindividuální variabilita - polymorfizmus Příčinou mohou být změny farmakodynamiky i farmakokinetiky vlivem faktorů genetickéhoi negenetickéhopůvodu. FARMAKOGENETIKA je obor, který je zaměřen na studiumgeneticky podmíněné variability v odpovědi organizmu na léčivo

  3. Pro vytvoření určitého znaku -fenotypu- je primárně rozhodující genetická výbava -genotyp. Změny: - mutace:chromozomální, genomové, genové - pozornost farmakogenetiky orientována hlavně na studium mutací genových (bodových). záměnou - substitucí, chyběním - delecí vsunutím- insercí - jednoho nebo více nukleotidů.

  4. T y p y m u t a c í: • Monogenní mutace se řídí Mendelovými zákony • výsledný fenotyp podmiňuje rozdělení populace na několik • skupin(obr. 1a) • s kvantitativně nebo kvalitativně odlišnou expresí sledovaného • znaku (např. pomalí a rychlí metabolizátoři - viz níže). • Polygenně podmíněná • změna fenotypu je obtížně diagnostikovatelná • distribuce daného znaku v populaci je unimodální(obr. 1b).

  5. 1.a

  6. 1.b

  7. se věnuje studiu • genetického polymorfizmu • jehož definice je: • monogenní charakteristický rys, • který je v dané populaci vyjádřen • nejméně dvěma fenotypy • s frekvencí výskytu minimálně 1% • projeví se v kinetice, dynamice (receptory), • predisposici k toxicitě

  8. Genetický polymorfizmus v metabolizmu léčiv

  9. důsledkem většinou metabolické aktivity enzymu. Enzymový defekt přenášenautozomálně recesivně - homozygoti pro defektní gen - pomalí metabolizátoři(PM) - duplikace nebo amplifikace funkčního genomu se klinicky projeví urychlením metabolizmu: - ultrarychlí metabolizátoři(UM) - většinu populace tvořírychlí metabolizátoři (EM) - podskupina heterozygotů s jednou defektní a jednou fyziologickou (wild-type) alelou v genomu - intermediární metabolizátoři(IM)

  10. geneticky podmíněná variabilita v aktivitě enzymu se projeví v případě, že existuje: • kvantitativně významná role enzymu v metabolizmu dané látky, • těsná korelace mezi plazmatickou koncentrací a účinkem • vyloučenapřítomnost dalších faktorů ovlivňujících metabolickou aktivitu (indukčních, inhibičních atd.). Význam pro kinetiku a účinek léčiva

  11. F a r m a k o g e n e t i k a (FG) zkoumá geneticky determinovanou variabilitu odpovědi na léčivo: klinické projevy variability * příčinu na molekulární úrovni * klinickou závažnost variability * nejjednodušší metody k predikci významné variability před prvním podáním léčiva *

  12. PM- kinetika • nízký účinek prvního průchodu -  F per os. • v plazmě : vysoká koncentrace mateřské látky • a nízká koncentrace metabolitu. • je -li léčivo vylučováno z organizmu převážně ve formě metabolitů, je rychlost jeho eliminace snížena (prodlužuje • se t 0,5). • - účinek: rozhodující je, zda sledovaný enzym zprostředkuje bioaktivacinebo biodegradaci - • reakce: hypoergní vs hyperergní.

  13. EM/IM a UM - kinetika Biotransformace léčiv probíhá rychle - účinek: biodegradace - reakce hypoergní bioaktivace - reakce hyperergní

  14. Biodegradace nebo bioaktivace     

  15. Metodypro stanovení genetického polymorfizmu v metabolizmu léčiv • stanovení genotypu - PCR analýza DNA. • stanovení fenotypu( enzymové aktivity in vivo) založeno na podání látky, která je pro testovaný enzym vysoce specifickým substrátem • podle poměru koncentrací mateřská látka/ metabolit(metabolický poměr, MP) v moči nebo krvi je následně vyšetřovaný jedinec zařazen do odpovídající skupiny - • UM vykazují hodnotu metabolického poměru nejnižší a • PM naopak nejvyšší (obr. 1a).

  16. Kdy se projevuje polymorfismus v metabolismu? Tab 1

  17. na klinickém významu nabývá zejména u tří enzymů: CYP2D6 pseudocholinesteráza tiopurin metyltransferáza

  18. Význam CYP2D6: individualizace dávkového schématu (prevence idiosynkrasie, intoxikace) predikce lékových interakcí

  19. Genetický polymorfismus v metabolizmu léčiv. Klinicky závažné příklady. 1. Modelový substrát Typ Ostatní léčiva PM % Enzym betalytika, antidepresiva, opioidy, neuroleptika aj. debrizochin -spartein dextro- metorfan běloši 5-10 Asiaté - 1 CYP2D6 (Meyer 2000)

  20. METABOLICKÁ PŘEMĚNA DEXTROMETORFANU (modelový substrát) dextrometorfan CYP3A CYP2D6 3-metoxymorfinan dextrorfan CYP2D6 CYP3A 3-hydroxymorfinan

  21. I. příkladCYP2D6 v mozku kodein (10%) morfin (analgesie) bioaktivace PMselhání analgetické terapie kodeinem II. příklad CYP2D6 katalyzuje biodegradaci většiny tricyklických antidepresiv a neuroleptik PM vyšší incidence nežádoucích účinků

  22. individualizace dávkového schématu MP a Cl nortriptylinu

  23. Pseudocholinesteráza Polymorfizmus enzymu byl popsán jako jeden z prvních. Genetický defekt je přenášen autozomálně recesivně s incidencí homozygotů asi 1:250. absence funkčního enzymu suxametonium prodloužení doby myorelaxace z původních 4-8 minut na 2 a více hodin.

  24. Thiopurin S-metyltransferáza (TPMT) • 6-merkaptopurin- 6-thioguanin - azathioprin • proléčiva - intracelulární bioaktivace na thioguaninové nukleotidy (TGN) s následnou inkorporací do DNA a antiproliferativním účinkem biodegradace • TPMT na 6-metylmerkaptopurin, 6-metylthioguanin, • xanthinoxidázou na kyselinu 6-thiomočovou. • Deficit TPMT(1:300) - kumulace TGN (erytrocyt modelem) ve tkáních těžká myelosuprese. • Genotypizace jedinou spolehlivou metodou k detekci.

  25. PK/PD 6-MP u ALL dětského věku Farmakodynamika Farmakokinetika 6-methyl MP účinek prv. průchodu TPMT HPRT TGN (ERY) WBC 6-MP relaps AUC 1,5-3,5 x 109/l-norma XO AZAT 6-thiomočová kyselina

  26. Dědičné poruchy ovlivňující účinek léků - polymorfismus ve farmakodynamice

  27. Familiární hypercholesterolémie LDL receptorje specifický glykoprotein přítomný na všech buněčných membránách, který umožňuje vstup micel LDL do buněk. Familiární hypercholesterolémie(FH) je autosomálně dominantní onemocnění (frekvence defektního genu v populaci 1:500)charakterizované sníženou (heterozygoti) nebo žádnou (homozygoti) expresí LDL receptorů na povrchu tkání. zvýšená hladina cirkulujících LDLs následným předčasným rozvojem sklerotických změn na cévách.

  28. léčba: inhibitory hydroxy-b-metylglutaryl koenzym A reduktázy(statiny), které nepřímo zvyšují počet LDL receptorů. Zatímco u heterozygotů může počet LDL receptorů dosáhnout fyziologických hodnot, u homozygotů jsou statiny neúčinné.

  29. Maligní hyperpyrexie • potenciálně fatální komplikace celkové anestezie pozorovaná zejména po halotanu a suxametoniu. Jednou z hlavních příčin je vrozená abnormalita ryanodinového receptoru s následným porušeným uvolňováním kalcia (excesivní uvolnění) ze sarkoplazmatického retikula příčně pruhovaných svalů. • maligní neuroleptický syndrom

  30. Dědičné poruchy jako predisposice toxicity léčiv.

  31. Glukóza-6-fosfát dehydrogenáza (G6PD) katalyzuje iniciální krok pentosafosfátové cesty, tj. procesu který slouží k tvorbě NADPH jako dárce vodíku pro reduktivní biosyntézy. Tato metabolická dráha je nezastupitelná především pro zraléerytrocyty, které postrádají oxidativní metabolické dráhy charakteristické pro Krebsův cyklus. NADPH je nutný pro udržení glutathionu v redukované formě, nutné pro přeměnu methemoglobinu na hemoglobin a při odstraňování H2O2 (obr. 2).

  32. Infekce a podávání některých léčiv způsobuje nadměrnou tvorbu H2O2 - u osob s deficitem . nedostatečná kapacita G6PD nestačí aktuálním požadavkům na NADPH, což vede k poruše integrity erytrocytů a k hemolýze. Mezi léčiva, která jsou u takto postižených jedinců mohou vyvolat hemolýzu patří: NSAID antimalarika sulfonamidy vitamin K a j.

  33. Deficit G6PD je jedním z nejčastějších enzymových defektů a v současnosti se odhaduje, že postihuje až 400 miliónů lidí.

  34. Děkuji za pozornost

  35. CYP2D6 je enzym patřící do velké rodiny cytochromu P450.Jeho exprese vykazuje nejvýraznější genetický polymorfizmus vůbec (doposud je známo 48 mutací podmiňujících existenci 53 alel). Fenotyp PM lzeu bílé rasy (tzv. kavkazká populace) detegovat u 5-10% jedinců. Klinicky významné důsledky po podání kodeinu antidepresiv antiarytmik neuroleptik b-blokátorů.

  36. oral opiate dependence status (codeine, hydrocodone, oxycodone) (Tyndale 1997)

More Related