Ji t n kvality technologick ch proces
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 34

Jištění kvality technologických procesů PowerPoint PPT Presentation


  • 82 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

Jištění kvality technologických procesů. 11. Měřicí technika ve farmaceutické výrobě Jaromír Šolc. Osnova. Měření ve výrobě Výroba a měření ve výrobním a skladovacím procesu Monitorovací systémy médií a prostředí Měření ve vývoji a v kontrole jakosti Klasické analýzy Chemické složení

Download Presentation

Jištění kvality technologických procesů

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Ji t n kvality technologick ch proces

Jištění kvality technologických procesů

11.Měřicí technika ve farmaceutické výrobě

Jaromír Šolc


Osnova

Osnova

  • Měření ve výrobě

    • Výroba a měření ve výrobním a skladovacím procesu

    • Monitorovací systémy médií a prostředí

  • Měření ve vývoji a v kontrole jakosti

    • Klasické analýzy

    • Chemické složení

    • Stabilitní testy

  • PAT


M en ve v rob

Měření ve výrobě

  • Základní předpisy

    Farmaceutické

    • Lékopis – ČL, evropský, americký příp. další podle místa působnosti

    • Předpisy SÚKL pro výrobu (VYR), skladování a distribuci (DIS) a pro laboratoře (LAB)

      Obecné

    • Normy

      • Mezinárodní s celosvětovou působností řady ISO, EMS, IEC …

      • Evropské EN

      • Národní DIN, ČSN

      • Normy profesních sdružení např. WELMEC, EURACHEM, EAL

      • Ostatní (metodické pokyny a podnikové normy, firemní publikace .…)

    • Odborné časopisy, publikace a literatura


M en ve v rob1

Měření ve výrobě

  • Skladové systémy

    Ve vazbě na evidenci skladových zásob řešení příjmu a výdeje

    • Vážení

    • Odměřování

    • Skladování

      • Korekce na teplotu, odpar ,

      • Koncentrace, účinnost (degradace produktu stárnutím, ředěním (kondenzace vzdušné vlhkosti)…)

        Ve vazbě na zajištění podmínek skladování a prokázání dodržení těchto podmínek po celou dobu skladování včetně expedice a transportu

    • Kontinuální monitoring teplotních a vlhkostních podmínek

    • Monitoring prostředí – ostatní (výbuch, toxicita, odpary, prašnost …)

    • Teplotní mapy – používání středních hodnot pro doložení kvality prostředí


M en ve v rob2

Měření ve výrobě

  • Vážení a odměřování

    • ČL2009

    • Vážení

      • Samostatné váhy

      • Váhové systémy

      • Vážení podle receptury (po surovinách nebo po šaržích)

      • Vážení s konstantní absolutní nebo relativní chybou příp.kombinace

    • Odměřování

      • Odměrné sklo – třídy přesnosti a úředně ověřené sklo

      • Dávkovací systémy


M en ve v rob3

Měření ve výrobě

  • Minimální navážka

    • Požadavek amerického lékopisu na možnost používání vah pod Minimální váživostí garantovanou výrobcem

  • Nejistoty měřidel a jejich průběh

    • Třída přesnosti - např.TP1, váhy

    • Nejistota vyjádřená jako část hodnoty měřené veličiny

    • Nejistota vyjádřená jako kombinace chyby z rozsahu a z měřené veličiny – elektrické veličiny

      !!!!! Vždy je nezbytné se podívat na celý průběh nejistoty měřidla garantovaného výrobcem – garantovaná přesnost nebývá garantována od nuly !!!!!


M en ve v rob4

Měření ve výrobě

  • Vlastní výroba

    • Řízení výrobních procesů

      • Procesní parametry technologických kroků – nejrůznější veličiny na úrovní fyzikálních měření (teplota, tlak, průtok, objem, čas, otáčky, pH, vodivosti, mechanické a geometrické veličiny apod.), chemických měření (obsahová stejnoměrnost, krystalizace, optické a barevné vlastnosti apod.) nebo biologických měření (mikrobiologická kontaminace produktu případně biologické účinnosti látek)

      • Kalkulované procesní parametry – např. řízení sterilizačních cyklů pomocí tzv. ekvivalentních dob sterilizace apod. – u validovaných procesů možnost použití pro finální kontrolu a propuštění šarže – tzv.parametrické propouštění

    • Kontrolní měření ve výrobě (IPC)

      • Statistická kontrola produkce vybraných parametrů buď daných lékopisem nebo výrobním předpisem

      • Validační měření

    • Technologie PAT

      • V rámci řízení výrobních procesů

      • V rámci kontrolních měření ve výrobě (In, On a At line)


M en ve v rob5

Měření ve výrobě

  • Monitorovací systémy a systémy sběru dat

    • Monitoring prostředí (teplota, vlhkost, mikrobiologické parametry, rychlost proudění u laminárního proudění, počet částic, mikrobiologické parametry …)

    • Monitoring médií

      • Voda ve farmaceutické výrobě (teplota, TOC, vodivost, rychlost proudění…)

      • Tlakový vzduch, dusík, kyslík, vakuum

    • Kontinuální a diskontinuální systémy sběru dat

      • Datalogery, měřicí ústředny, termovizní kamery apod.

    • Sběr informací, uchování, vizualizace, distribuce, hodnocení

      • Počítačové systémy

      • Velké množství dat

      • Dokumentovaný a validovaný proces

      • Statistické zpracování dat


M en ve v rob6

Měření ve výrobě

  • Sběr dat

    • S konstantní periodou vzorkování

      • Výhodné pro statické procesy kde se předpokládá dlouhodobé působení monitorované veličiny a krátkodobé překročení nastavených limitů nemá degradující vliv na sledovaný objekt – u prostředí typické pro teplotu a relativní vlhkost

      • Nevýhodou je velká náročnost na objem ukládaných dat u dynamických jevů, kde se musí nastavit velmi krátká doba snímání

    • S pohyblivou periodou vzorkování tzv. dynamické vzorkování

      • Ukládají se pouze data, která v časovém sledu vykazují významně jinou hodnotu, než naposledy ukládaná

      • Při správném nastavení rozmezí změny významně snižuje objem dat

      • Používá se pro data z dynamických dějů nebo se může použít pro data z dlouhodobě stabilních procesů


M en ve v voji a v kontrole jakosti

Měření ve vývoji a v kontrole jakosti

  • Měření ve vývoji a v kontrole jakosti

    • Klasické analýzy

    • Chemické složení

    • Stabilitní testy

    • Expertní systémy – učící se systémy (totožnosti, homogenita … ► PAT)


Proces analytical technology pat

Proces Analytical Technology PAT

PAT otázky

Co je PAT a je PAT skutečně nezbytné?


Proces analytical technology pat1

Proces Analytical Technology PAT

  • Nový trend ve světovém farmaceutickém průmyslu na konci 20.století

    • Nástup nových výrobců z „netradičních oblastí“ (mimo USA, Japonska a EU) – Čína, Indie, jižní Amerika

    • Rychlý nástup na světové trhy – cena ve vazbě na významně nižší náklady

  • Možnosti stávajících výrobců

    • Administrativní opatření

    • Snížení nákladů

      • přenos výrob do levnějších teritorií

      • „nové myšlení“koncepce technologie pro analýzu procesu


Proces analytical technology pat2

Proces Analytical Technology PAT

  • Ve své podstatě není myšlenka analýz procesů, hodnocení rizik a zavádění statistických nástrojů řízení výrobních procesů nikterak nová

    • Po 2.světové válce se staly jedním ze zdrojů japonského hospodářského zázraku

    • Ve farmacii je široká regulace a nebyl tak silný tlak konkurenčního prostředí

  • V současné době se přístup FDA začíná měnit a namísto „vyvinout - zvalidovat - a pokud možno neměnit“ se objevují systémy „neustálého zdokonalování procesů, inovací a netradičních technologií“


Proces analytical technology pat3

Proces Analytical Technology PAT

  • Závěrem těchto snah je :

  • Guidance for Industry

  • PAT – A Framework for Innovative Pharmaceutical Manufacturing and Quality Assurance, 09/2004… PAT_FDA


Proces analytical technology pat4

Proces Analytical Technology PAT

  • CO JE PAT ?

  • Vědecká koncepce PAT založená na analýze rizika je určena pro podporu inovace a rentability ve farmaceutickém vývoji, výrobě a jištění jakosti

  • Koncepce má dvě složky

    • Sadu vědeckých zásad a nástrojů podporujících inovace (nástroje PAT, porozumění procesu, analýza rizik, integrovaný přístup)

    • Strategii pro implementaci novátorských přístupů (týmový přístup pracovníků kompetentní autority, spojení školení (training) a certifikace pracovníků)


Proces analytical technology pat5

Proces Analytical Technology PAT

  • Charakteristiky přístupu založeného na posouzení a snižování rizik pro produkt a dodržování jakosti :

    • jakost a vlastnosti produktu jsou zabezpečeny již projektem (design) efektivního a produktivního výrobního procesu

    • produktové a procesní specifikace jsou založeny na dokonalém (mechanistic) porozumění jak složení produktu, tak i procesních faktorů

    • průběžné QA v reálném čase

    • příslušná regulatorní politika a procedury jsou přizpůsobeny nejmodernější úrovni vědeckých poznatků


Proces analytical technology pat6

Proces Analytical Technology PAT

  • STRUKTURA PAT

  • FDA pokládá PAT za systém pro projektování, analyzování a řízení výroby prostřednictvím vhodného měření kritických atributů jakosti, materiálů a procesů s cílem zabezpečit jakost produktu

  • Slovo „ANALYTICAL“ ve zkratce PAT zahrnuje anylýzy chemické, fyzikální, mikrobiologické a matematické i analýzy rizik vedené integrovaným způsobem

  • Cílem PAT je rozšířit porozumění a řízení procesů – jakost nemůže být zkontrolována, má být zabudována do projektu


Proces analytical technology pat7

Proces Analytical Technology PAT

  • Přínos pro jakost, bezpečnost a účinnost se se bude lišit v závislosti na procesu a produktu a obvykle znamená :

    • redukce doby výrobního cyklu použitím on-, in- a at-line měření a kontrol

    • prevence zamítnutí, zmetků, ztrát a přepracování

    • propouštění v reálném čase

    • zvýšení automatizace ke zlepšení bezpečnosti operátorů a redukce lidských chyb

    • zlepšení využití materiálů a energií

    • použití kontinuálních procesů pro zvýšení efektivity a kontrolu variability

    • snížení (odstranění) problémů zvětšování měřítka (scale-up)


Proces analytical technology pat8

Proces Analytical Technology PAT

  • Porozumění procesu

  • Zásady a nástroje

    • PAT nástroje

      • Multivariační nástroje pro návrh, získávání dat a analýzu

      • Procesní analyzátory

      • Nástroje řízení procesů

      • Nástroje neustálého zlepšování a zpracování informací

    • Přístup analýzy rizik

    • Přístup integrovaných systémů

    • Propouštění v reálném čase

  • Strategie pro implementaci


A porozum n procesu

A.Porozumění procesu

  • Proces je považován za dobře pochopený, když :

    • Všechny kritické zdroje variabilit jsou definovány a vysvětleny

    • Variabilita je zvládnuta procesem

    • Atributy jakosti produktu mohou být přesně a jistě předpovězeny návrhem materiálů, výrobních podmínek, prostředí apod.

  • Schopnost předpovědět obráží vysoký stupeň porozumění, zatímco retrospektivní údaje mohou sice indikovat stav kontroly, ale mohou být nedostatečné k prokázání nebo vysvětlení porozumění procesu


B z sady a n stroje

B.Zásady a nástroje

  • Farmaceutické výrobní procesy se obvykle skládají ze série jednotkových operací, z nichž každá je určena k regulaci určitých vlastností zpracovávaného materiálu

    • Atributy jakosti vstupních materiálů – velký rozvoj analytických metod na chemické vlastnosti (např.totožnost a čistotu)

    • Fyzikální a mechanické atributy nejsou již tak dobře definovány – nepochopení těchto atributů a přirozená nedetekovaná variabilita se může projevit až ve finálním produktu. Takové atributy mohou být i významným problémem vzhledem k těžkostem souvisejícím s odběrem reprezentativních vzorků.


Ji t n kvality technologick ch proces

B.Zásady a nástroje – PAT nástroje

  • Multivariační nástroje pro návrh, získávání data a analýzu

    • Z fyzikálního, chemického a biologického pohledu je famaceutická výroba komplexem multifaktoriálních systémů

    • Např. Statistický návrh experimentu, simulace procesu


B z sady a n stroje pat n stroje

B.Zásady a nástroje – PAT nástroje

  • Procesní analyzátory

    • Jednoduchá měření (teplota, tlak, pH …)

    • Měření komplexních atributů (at-line, on-line, in-line)

    • Generování velkého množství dat

      • Určitá data jsou vhodná pro rutinní QA nebo regulatorní rozhodnutí

      • V prostředí PAT zahrnují záznamy o šarži vědecké a procedurální informace

      • Snadný a bezpečný přístup k datům je důležitý pro řízení výroby a QA v reálném čase

      • Měření nemusí být v absolutních hodnotách atributů a výsledky mohou být využity i pro zpětnou vazbu (řízení)


B z sady a n stroje pat n stroje1

B.Zásady a nástroje – PAT nástroje

  • Nástroje řízení procesů

    • Strategie monitorování a řízení procesů

      • Identifikace a měření kritických atributů materiálu a procesu vztahující se k jakosti produktu

      • Návrh systému procesního měření, který dovolí monitoring kritických atributů v reálném čase

      • Návrh procesních kontrol, které znamenají zajištění kontroly všech kritických atributů

      • Vývoj matematických vztahů mezi atributy jakosti produktu a měřením kritických materiálových a procesních atributů

    • Ve struktuře PAT není proces ukončen pouze uplynutím času ale dosažením požadovaného materiálního atributu


B z sady a n stroje pat n stroje2

B.Zásady a nástroje – PAT nástroje

  • Nástroje neustálého zlepšování a zpracování informací (knowledge management)

    • Průběžné vyhodnocování získaných dat a analýzy jsou důležité během celého životního cyklu produktu


B z sady a n stroje p stup anal zy rizik risk based approach

B.Zásady a nástroje – přístup analýzy rizik (Risk-Based Approach)

  • Doporučeno pro počítačové systémy

  • Ve stabilizovaném systému jakosti lze pro jednotlivé výrobní procesy očekávat nepřímou úměru mezi úrovní porozumění procesu a rizikem nevyhovující jakosti produktu

  • Pro dobře pochopené procesy je příležitost použít méně restriktivních přístupů pro řízení změn (např.bez nutnosti ohlášení – regulatory submission)


B z sady a n stroje p stup integrovan ch syst m

B.Zásady a nástroje – přístup integrovaných systémů

  • Integrace vývoje, výroby, jištění jakosti a řízení informací a znalostí

  • Týmový přístup PAT a spojení školení, certifikaci, revize a inspekce GxP


B z sady a n stroje propou t n v re ln m ase

B.Zásady a nástroje – propouštění v reálném čase

  • Schopnost vyhodnocovat a zajistit přijatelnou jakost procesu a finálního produktu na základě procesních dat

    • Typicky zahrnuje kombinaci posouzení atributů materiálu s procesními kontrolami

    • Základem je parametrické propouštění pro terminálně sterilizované léčivé přípravky


C strategie pro implementaci

C.Strategie pro implementaci

  • PAT je doposud obestřena mnoha nejasnostmi, souvisejícími s inovacemi a s řešením vědeckých a technických záležitostí

  • V průběhu implementace struktury PAT mohou výrobci chtít vyhodnotit vhodnost nástrojů PAT na experimentálních nebo výrobních zařízeních a procesech

  • Integrovaný přístup

  • Rutinní FDA inspekce výrobního procesu, který zahrnuje nástroje PAT pro vývojové účely, bude založen na současných regulatorních standardech


P stup zalo en na anal ze rizik risk based approach

Přístup založený na analýze rizik (Risk Based Approach)

  • Zpracování analýz rizik příp. dopadu na jakost procesu jak při projektování nových a renovovaných výrobních zařízení, tak v rámci přípravy kvalifikací a validací či studiích vlivu na životní a pracovní prostředí

  • Diskuze o nových technologiích pokračují v ICH (International Conference on Harmonization) – Q8 Farmaceutický vývoj a Q9 Řízení rizik i v připravované Q10 Životní cyklus řízení procesů a systémů


Emea v zva v hody pro pr mysl

EMEA - Výzva/výhody pro průmysl

  • Výzvou je množství informací, které musí být předloženy regulačním autoritám v rámci registrace, a prokázání korelace mezi procesním měřením a specifikací produktu (jako základ pro propouštění šarže)

  • Výhody

    • Lepší porozumění procesu

    • Zavedení propouštění v reálném čase

    • Zkrácení času výrobního cyklu

    • Méně závad šarže

    • Lepší systém řízení změn

    • Snadnější registrační řízení


V zva pro regula n autority

Výzva pro regulační autority

  • V EU jsou již velké zkušenosti s farmaceutickým vývojem a analýzou rizik

  • Q8 uvádí dvě možnosti (současný „obvyklý“ přístup a „koncepce PAT“)

  • Změny na straně autorit

    • Změna v přístupu revize procesů

    • Rozšířená spolupráce mezi žadateli (poradci) a inspektory během podání žádosti i po uvedení na trh

    • Vyjasnění jednotlivých odpovědností

    • Možná budou potřebné nové definice parametrů pro specifikace (např.uniformita dávky)

    • Systém propouštění šarží ze „třetích“ zemí

    • Školení


Potenci ln p sp vek ep

Potenciální příspěvek EP

  • Současný postoj EP je následující :

    „To, že výrobce vyhovuje lékopisným požadavkům při propouštění produktu, neznamená, že je nezbytné a nutné provedení všech testů monografie. Výrobce může dosáhnout zabezpečení, že produkt je lékopisné jakosti, z dat obdržených např. při validační studii výrobního procesu a průběžných výrobních (in-process) kontrol. Dále je zde možnost použití alternativních metod, parametrického propouštění atd.“


P klady pou it pat

Příklady použití PAT

  • Výroba substancí

    • Krystalizace

    • Průtočné procesní systémy

    • Chemické mikro-/nano-továrny

  • Výroba lékových forem

    • Kontinuální granulace tabletoviny

    • Kontinuální fluidní potahování

    • Plnění lyofilizátů

  • Parametrické propouštění


  • Login