Autoimunitní procesy

1. Autoimunitní procesy • Jana Švarcová, Tomáš Kučera

2. Autoimunitní (AI) choroby • na jejich mechanismu se podílí autoimunitní odpověď • (proti jednomu či více autoantigenům) • primární patologický proces – poškození tkáně imunitní odpovědí • autoprotilátky • autoreaktivní buňky (většinou CD4 T-buňky, také CD8 a B-buňky) • infiltrace postižených tkání imunitními buňkami • např. Hašimotovathyroiditida – protilátky proti thyreoglobulinu, popř. dalším proteinům thyroidu a následná infiltrace lymfocytů a monocytů • sekundární patologický proces – špatná funkce postižené tkáně • např. Hašimotovathyroiditida– postižení funkce všech orgánů závislých na thyroidních hormonech (hypothyroidismus)

3. AI choroby vyvolané protilátkami • různé třídy autoprotilátek vedou k různým mechanismům poškození • lýze způsobená komplementem (např. AI hemolytická anémie – protilátky proti erythrocytům a jejich následné napadení komplementem => lýze – anémie) • opsonizace (např. AI thrombocytopenie – protilátky proti destičkám a jejich následná opsonizace fagocyty v játrech a slezině => špatná srážlivost) • inhibice funkce receptoru (např. myasthenia gravis – protilátky proti svalovým receptorům acetylcholinu => slabý přenos signálu v nervosvalovém zakončení) • stimulace funkce receptoru (např. Gravesova-Basedowova choroba – protilátka proti thyroidnímu receptoru TSH ho svou vazbou aktivuje => hyperthyroidismus) • blokace jiné biologické funkce (např. maligní anémie – protilátky proti vnitřnímu faktoru => špatné vstřebávání vitaminu B12) • ukládání imunokomplexů (např. systémový lupus erythematodes – vadné odstraňování imunokomplexů z krve => ukládání v kapilárách ledvin, kůže, kloubů)

4. AI choroby s neznámou příčinou • primární patologický krok nelze přiřadit protilátce • nelze určit, který z imunitních mechanismů je primární (může jich být i více) • např. HT, RA, DM I • primárním patol. krokem je poškození odpovídající tkáně • přesnou příčinu nelze určit

5. Etiologie AI chorob • rizikové faktory • genetické – náchylnost • vnější – spouštěcí faktory • genetické • dány strukturním a nestrukturním polymorfismem genů • různé alely jsou spojeny s různým rizikem vzniku určitých AI chorob • MHC geny (hlavně MHC II) • MHC II proteiny prezentují antigeny CD4 T-buňkám • většina AI chorob spojena s CD4 T-buňkami • alely MHC genů rizikovým faktorem u asi 50 % AI chorob • ostatní geny • geny spojené s pohlavím (mnoho AICh častější (někdy mnohem) u žen) • zřejmě vliv pohlavních hormonů na imunitu • gen AIRE – řídí orgánově specifickou expresi v dřeni brzlíku => defektní klonální delece T-buněk • gen CTLA4 – negativní regulátor aktivity T-buněk • gen pro insulin (DM I) a thyreoglobulin (HT) • geny spojené s cytokiny a jejich receptory, geny spojené s apoptózou a geny některých autoantigenů

6. Etiologie AI chorob • vnější faktory • infekční agens (např. revmatická horečka – protilátky proti streptokokovému antigenu reagují také se složkami srdečního svalu, kloubů a ledvin) • léky a jejich metabolity – vazba na autoantigen, který se pak „jeví jako cizí“ • xenobiotika z prostředí – různá poškození vedoucí k zpřístupnění některých tkání případným autoprotilátkám (např. plicní krvácení kuřáků – zpřístupnění bazální membrány) • některé běžné složky potravy – zatím neprokázáno

7. Autoimunitní onemocnění • Orgánově specifické autoimunitní choroby • Diabetes mellitus 1.typu - postižení ostrůvků slinivky břišní • Hashimotovathyreoiditida a Graves-Basedowova nemoc - štítná žlázy • Celiakie, Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida - zažívací ústrojí • Roztroušená skleróza, Guillain-Barrého syndrom - CNS • Addisonova nemoc -nadledviny • Primární biliární cirhóza, sklerozujícícholangitida, autoimunitní hepatitida – játra Systémové autoimunitní choroby • Revmatoidní artritida - postižení kloubů, méně často plic nebo kůže • Systémový lupus erythematodes– multio-rgánové postižením včetně orgánů pro život nezbytných (zvláště ledviny a mozek) postižení kůže, kloubů, ledvin, srdce, mozku, červených krvinek aj. • Sklerodermie -pojivové tkáně (kolagenóza); chronický progredující charakter. Nejprve postihuje kůži a pohybový systém, později vnitřní orgány. • Sjögrenův syndrom - postižení slinných žláz, slzných žláz, kloubů • Goodpastureův syndrom - postižení plic a ledvin • Wegenerovagranulomatóza- nekrotizující vaskulitida, která se projevuje postižením dýchacího ústrojí s tvorbou granulomů a glomerulonefritidou • Polymyalgiarheumatica - je zánětlivé revmatické onemocnění; především starší populace. - bolest ramenních a pánevních pletenců a šíjových svalů, spojená s výraznou ztuhlostí • Temporální arteritida/velkobuněčnáarteritida - postižení tepen hlavy a krku

8. Revmatoidní artritida • systémové autoimunitní onemocnění charakterizované zánětlivou polyartritidou • (chronický zánět - synoviální hypertrofie s infiltrací zánětlivých b., destrukce kloubní chrupavky a dekalcifikace kosti) • výskyt – převážně mladí nemocní (20-40 let) a premenopauzální ženy • převaha žen k mužům (2-3 : 1) • přibližně 1 % populace

9. Revmatoidní artritida (RA) • hlavním příznakem RA – symetrický otok a bolestivost řady kloubů; zejména drobné klouby rukou a nohou, doprovázeny ranní ztuhlostí trvající déle než 1 hod., který postupně vede k rozvoji kloubních destrukcí a deformit • etiologie – příčina vzniku a rozvoje RA stále neznámá. Na vzniku se podílí více faktorů (genet. predispozice, virové a bakteriální Ag), které aktivují imunitní systém. U 80 % pacientů – přítomny revmatoidní faktory (Ab proti Fc fragmentu IgG).

10. Účinek cytokinů na patogenezi RA • autoantigen – aktivace a proliferace T-buněk → produkce prozánětlivých cytokinů → vznik autoimunitní rce • postižené ložisko – lymfocyty, neutrofily, makrofágy • klíčová úloha – T-lymfocyty, které poté aktivují B-buňky produkující Ab v postiženém kloubu • zánětlivé buňky produkují reaktivní formy kyslíku (původně určené pro likvidaci Ag) → nadbytek radikálů → destrukce chrupavky (chondrocyty) a kostních buněk

11. Diagnostika - Laboratorní nálezy • zánětlivé markery – reaktanty akutní fáze zánětu (CRP), ↑↑ FW • elektroforéza sérových bílkovin – akutní/chronický stav (α2-globuliny/ γ-globuliny), ↓Alb • autoprotilátky: • revmatoidní faktory (RF) – Ab reagují s Fc částí molekuly IgG 70 – 80 % pacientů s RA (tzv. séropozitivni) ∼ 20 % pacientů – test negativní (tzv. séronegativní) • antinukleární protilátky (ANA) - pozitivní 33 – 52 % případů • protilátky proti citrulinovanému cyklickému peptidu (ACPA) – velká specifičnost ∼ 80 % pacientů (×1 % populace) • antiperinukleární faktory (APF) • synoviální tekutina – žlutá, zakalená a má sníženou viskozitu

12. Diagnostika RA – II. • anamnéza se zaměřením na revmatologickou symptomatologii • artrosonografie (časná stádia RA) • RTG vyšetření kloubů • MR

13. Léčba u RA • farmakoterapie RA – 3 kategorie léků: • nesteroidní antirevmatika – protizánětlivý účinek (potlačují tvorbu cyklooxygenázy – jeden z klíčových enzymů vzniku lokálních mediátorů zánětu) + analgetický účinek • léky modifikující nemoc (DMARD´s = diseasemodifyingdrugs) - chemicky i farmakodynamicky různorodá skupina látek (dosud nejasným způsobem příznivě modifikující projevy a průběh nemoci) - nástup účinku léků s určitým zpožděním (týdny, měsíce), po jejich vysazení však může přetrvávat - nežádoucí účinky – zvláště hepatotoxické, hematotoxické a imunosupresivní Např.: antimalarika (Plaquenil, Delagil), soli zlata (Tauredon), sulfasalazin (Sulfasalazin, Salazopyrin), metotrexat (Methotrexate), penicilamin (Metalcaptase), azathioprin (Azamun, Imuran), cyklofosfamid (Cyclophosphamid), nověji cyklosporin A (Consupren, Sandimmun-Neoral) • kortikoidy - protizánětlivý a imunosupresivní účinek - nástup - obvykle rychlý a silný (pouze jen dočasný účinek na symptomy nemoci) • V poslední době se rozvíjí nový typ terapie – tzv. biologická léčba • -látky zasahující klíčová místa imunitních reakcí (např. proti nejdůležitějším cytokinům) - princip působení – monoklonální Ab nebo antagonisté receptorů pro tyto cytokiny

14. Roztroušená skleróza (RS) • chronické zánětlivé onemocnění CNS, při kterém dochází k poškození nervové tkáně odbouráváním myelinu a následně k rozpadu axonů • cílovými antigeny autoimunitního útoku - antigeny myelinové pochvy obalující nervová vlákna

15. Epidemiologie RS • vliv zeměpisné šířky (u nás nejčastější invalidizující onemocnění z neurologických příčin u mladších pacientů); výskyt onemocnění se zvyšuje se vzdáleností od rovníku, nejhojnější je v mírném pásu severní polokoule • počátek onemocnění – mezi 20-40 let • převaha žen k mužům, přibližně 2:1 • prevalence v ČR cca 100/100 000 obyvatel (ve skutečnosti nepochybně preval. vyšší) • genetická dispozice

16. Patogeneze RS • velikost plaky – nejčastěji několik milimetrů až centimetr • iniciátory nemoci –T-lymfocyty (autoagresivní) • charakteristika onemocnění - vznik mnohočetných zánětlivých ložisek (tzv. plaků) v bílé hmotě mozku a míchy

17. Průběh onemocnění RS • charakteristické střídání období ataky a remise (= období bez klinických projevů) • ∼ 80-85 % pacientů – začátek onemocnění - první ataka = akutně vzniklé příznaky trvající nejméně 24 hod.→ zánětlivé demyelinizační ložisko (jedna či více oblastí CNS) - první relapsy - tzv. klinicky izolovaný syndrom (CIS) - onemocnění se nemusí rozvinout u všech pacientů s CIS remise - nepředvídatelně různě dlouhá (1 měsíc – několik let) • relaps-remitentní (RR) RS – počáteční fáze RS (ataky a remise) - protizánětlivá léčba je nejefektivnější (hl. úlohu hraje autoimunitní zánět); z toho 70 % pacientů (během 5-10 let) přechod - sekundárně progresivní fáze (SP) - ataky mizí a pozvolný nárůst nevratného neurologického postižení • primární chronická progrese (PP)–pozvolný nárůst neurolog. deficitu od počátku příznaků; (10-15 % pacientů; muži+pozdější věk vzniku RS) • relativně benigní x maligní průběh (relabující-progredující RS – těžké ataky rychlý nárůst deficitu i mezi relapsy)

18. Projevy nemoci RS • příznaky ložiskové i celkové • neurologické příznaky - dány dráhou, v jejímž průběhu se demyelinizace a axonální ztráta odehrávají → rozmanitost příznaků – různé lokality mozku, míchy a zrakových nervů • nejčastější příznaky začátku onemocnění - poruchy zraku (tzv. optická neuritida) a poruchy citlivosti, poruchy rovnováhy ∼ 30 % nemocných - poruchy učení, pozornosti, rychlosti zpracování informací a paměti • nejzávažnějšími příznaky - poruchy hybnosti (postiženo - jednu až všechny čtyři končetiny v různých kombinacích). Reverzibilita těchto poruch - větší na počátku onemocnění. • příznaky celkové – únava, poruchy spánku, změny nálad (poruchy nálad - až 55 % pacientů s RS; velmi často je pozorována deprese)

19. Diagnostika RS • dg cíl - je prokázat diseminaci zánětlivého procesu v prostoru CNS a čase; definitivní diagnóza - stanovena až podle charakteru průběhu onemocnění • podezření na toto onemocnění – abnormální výsledky tří pomocných vyšetření: • MR, vyšetření MMM a evokované potenciály (EP) • definitivní stanovení diagnózy RS - McDonaldova kritéria; zásadní přínos těchto kritérií - začlenění MR nálezů (tzn. zahrnují klinický, laboratorní a radiologický nález)

20. MR – mozková atrofie u RS

21. Diagnostika - Laboratorní nálezy • vyšetření MMM - intratekální syntéza IgG • kvalitativně – přítomnost oligoklonálníchIgG pásů • kvantitativně – zvýšená produkce IgG v CNS Typ 1 – v séru i v moku pouze polyklonální IgG – normální nález Typ 2 – oligoklonální proužky pouze v moku – lokální syntéza IgG (např. RS) Typ 3 – oligoklonální proužky v moku a další oligoklonální proužky v likvoru i v séru – lokální syntéza IgG a produkce protilátek v organizmu (např. chronická infekce CNS, RS)

22. Léčba u RS • terapie akutního stavu – ataky (kortikosteroidy) • dlouhodobá terapie k ovlivnění přirozeného průběhu choroby – snížení počtu atak a celkové zpomalení progrese onemocnění (interferon-beta či glatiramer acetát) • léčba chronické progrese či maligního průběhu onemocnění (IVIG, Natalizumab) • symptomatická terapie – usnadnění společenského života (bolest, křeče, únava, deprese)

23. Humorální imunita u RS • antigeny u RS: • cizorodé (viry – spalniček, zarděnek, herpes) • vlastní – autoantigeny neuronů (myelin) • MBP - AMK sekvence tohoto proteinu obdobná u většiny živočichů (Mr∼ 18 500 Da) - lokalizace – cytoplazmatická strana myelinové vrstvy - shoda v AMK sekvenci – pozice 84-101 např. se sekvencemi hemaglutininu viru chřipky, polymerázou HBV, proteiny virů spalniček a EBV • !! k indukci onemocnění stačí shoda pouze v několika AMK proteinu MBP Hlavní proteiny autoimunitní imunopatologické reakce: MBP - myelinový bazický protein PLP - proteolipidový protein MOG - myelinový oligodendrocytární glykoprotein MAG - glykoprotein asociovaný s myelinem

24. Autoimunitní postižení endokrinního systému • Hashimotovathyreoiditida • Graves-Basedowova choroba • Diabetes mellitus I. typu • Addisonova choroba • Autoimunitní polyglandulární syndrom

25. Graves-Basedowova choroba • hyperfunkce thyroidu (thyreotoxikóza) • projevy • hyperthyroidismus • thyreotoxikóza • často exoftalmus

26. Graves-Basedowova choroba • imunogenetika • ženy/muži 7/1 • rodinná zátěž – asociace s • HLA-A1 B8 DR3 (ne příliš silná) • HLA-Bw35 a Bw46 u Asiatů • HLA-DR3 (silná asociace exoftalmu) • imunopatologie • infiltrace CD4⁺ T-buněk • exoftalmus – protilátky na neznámý Ag (společný s thyroidem?) v retroorbitálním vazivu • autoprotilátky proti • MHC • TPO (thyroidníperoxidasa) – v 50–80 % • thyreoglobulin – ve 20–40 % • TGSI (autoprotilátky stimulující (růst) thyroidu; proti IGF1-R – „insulin-likegrowthfactor 1 receptor“) – v 20–50 % • TSI (autoprotilátky stimulující thyroid) – vazba na receptor TSH a jeho aktivace – v 50–90 % • TBII (TSH-binding inhibitor immunoglobulin) – v 50–80 % (znemožňují vazbu TSH na receptor) • přítomnost TSI a TBII – pravděpodobný relaps či výskyt u novorozence • léčba • oční symptomy • steroidy, cyklosporin, ozáření (omezení zánětlivého procesu) • Rituximab – monoklonální protilátka proti CD20 (antigenu B-lymfocytů k omezení jejich aktivity) • chirurgický zákrok • ablace thyroidu izotopem 125I

27. Systémová sklerodermie • systémové autoimunitní onemocnění • cévní změny • produkce vaziva a sklerotizace (tvrdnutí) • kůže • některých vnitřních orgánů • postižení kůže • difúzní – difúzní forma • oblast končetin, obličeje, krku – omezená forma, CREST syndrom • (calcinosis, Raynaud’sphenomenon, esophagealdysmotility, sclerodactyly, telangiectasia) • postižení vnitřních orgánů – nejčastěji • plíce • zažívací trakt • ledviny • častěji ženy spíše středního či staršího věku, ale i mladší

28. Průběh • začátek často (90 %) Raynaudovým fenoménem • předstih i roky • pak difúzní, tuhý otok kůže rukou, obličeje a krku • kůže zůstává tuhá, vyhlazená, lesklá (sklerodaktylie) • teleangiektasie, podkožní kalcifikace • kůže sklerotická a atrofická → omezuje hybnost • u těžkých RF později ragády, ulcerace, suchá gangréna → amputace či spontánní ztráta → riziko infekce • kalcifikace v kůži – možnost provalení a infekce

29. Průběh • sklerodermie v obličeji → • maskovitý obličej • zobákovitý nos • mikrostomie s radiálními vráskami • omezené otvírání úst • v jícnu • dysfagie → aspirace sousta → aspirační pneumonie • reflux • tenké střevo • obraz malabsorpčního syndromu

30. Sklerodermie - postižení různých orgánů • plíce • intersticiální plicní proces → fibrosa • progredujícínámahová dušnost • suchý kašel • plicní arteriální hypertenze – špatná prognóza • srdce • arytmie • kardiomyopatie • ledviny • snížení funkcí • akutní komplikace – renální hypertenzní sklerodermická krize • vysoký krevní tlak • akutní selhání ledvin • rozvoj nových příznaků • bolest hlavy, nové otoky končetin nebo okolí očí, anurie apod.

31. Sklerodermie • autoAb • anti-Scl-70 (topoisomerasa) – špatná prognóza • anti-CENP (centromerní protein) – dobrá prognóza, spíše CREST syndrom • abnormálně zvýšená tvorba kolagenu, který se ukládá a způsobuje • dysfunkci endotelových buněk • fibrotické změny orgánů a tkání – kůže, plíce, ledviny, trávicí trakt • tkáně infiltrovány Th2 • léčba – symptomatická

32. Systémový lupus erythematodes (SLE) • chronické onemocnění, které může postihnout všechny tkáně a orgány v těle • genetická dispozice – HLA DR2, HLA DR3 • převážně ženy (9:1), prevalence 1:4000 • imunopatogeneze – ukládání imunokomplexů ve tkáních: • glomeruly – nefritida • kůže • „motýlovitý“ erytém ve tváři • diskoidní lupus (horní část trupu, paže, krk, hlava) • fotosenzitivita

33. SLE • perikard – výpotky • cNS – psychotické stavy, křeče • hematologické projevy – hemolytická anémie, leukopenie, lymfopenie, snížení C4, C3, hypergamaglobulinémie • autoprotilátky proti jaderným Ag (ANA) • dsDNA ~ 70 % nemocných • RNP ~ 60 % • Sm (smallnuclearriboproteins) ~ 25 % (ale ~99 % lidí s AntiSm má lupus) • RF (Fc IGG) ~ 25 % • histony, APLA • ukládání imunokomplexů v tkáních • léčba • prevence vzplanutí, jejich zmírnění a zkrácení • kortikosteroidy, antimalarika • u některých orgánových projevů (progresivní glomerulonefritida) periodicky cytostatika (cyklofosfamid) • N-acetylcystein (antioxidant) • mírné formy někdy bez léků

34. [Dermato/poly]myositis • systémové zánětlivé onemocnění příčně pruhovaného svalstva a kůže • 2–10 : 1 000 000 • ženy : muži = 5 : 2 • v každém věku • autoprotilátky – anti-Jo-1 (histidyl-tRNAsythetasa) • infiltrace svalů T lymfocyty, makrofágy, plasmatickými buňkami, granulocyty a eosinofily, destrukce svalových vláken

35. Postižení kůže u dermatomyositidy • heliotropníexanthem (růžovočervený až nafialovělý otok kolem očí) • tmavě červená vyrážka na obličeji, krku (šálový příznak) a ve výstřihu tvaru písmene „V“, na zádech, na zevní straně stehen • Gottronovy skvrny (červenofialové skvrny nad drobnými ručními klouby) • ruce mechanika (zhrubělá kůže na radiální straně prstů rukou se sklonem k ragádám) • hyperemie a teleangiektasie kolem nehtových lůžek • kalcifikace

36. [Dermato/poly]myositis • jiné než kožní projevy • bolesti ve svalech, symetrická proximální svalová slabost • dysfagie, postižení dýchacích svalů • myokarditida, srdeční arytmie • léčba • symptomatická • rehabilitace