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NAB-paclitaxel, un innovativo meccanismo d’azione

NAB-paclitaxel, un innovativo meccanismo d’azione. NAB-paclitaxel: la prima nano-chemioterapia target. Il mondo in nanoscala. Acqua Glucosio Anticorpo V irus Batterio Cellula tumorale Un punto Pallina da tennis. Nanometri. Nanodispositivi: Nanopori Dendrimeri

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NAB-paclitaxel, un innovativo meccanismo d’azione

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Presentation Transcript

  1. NAB-paclitaxel, un innovativomeccanismo d’azione

  2. NAB-paclitaxel: la prima nano-chemioterapia target

  3. Il mondo in nanoscala Acqua Glucosio Anticorpo Virus Batterio Cellula tumorale Un punto Pallina da tennis Nanometri Nanodispositivi: Nanopori Dendrimeri Nanotubi Punti quantici Nanogusci Nanoparticelle Proteine Capello umano = 100.000 nm Globuli rossi Albumina = 5 nm Emoglobina = 6,5 nm GR = 8000 nm Tecnologia nab™ ~130 nm

  4. NAB-paclitaxel: limitata dimensione dell’ area di distribuzione NAB-paclitaxel: dimensione media di 130 nm determinata dalla deviazione del raggio laser dinamico Desai N. et al. The APPS Journal, Vol. 14, No. 2, June 2012

  5. NAB-paclitaxel dalla Crio-microscopia elettronica Le immagini cryo-TEM dimostrano la forma sferica e la dimensione delle nanoparticelle di nab-paclitaxel Desai N. et al. The APPS Journal, Vol. 14, No. 2, June 2012

  6. Struttura generale di una nanoparticella • INTERNO: • uno o più farmaci • alcuni mezzi di contrasto • alcuni agenti per il superamento delle biobarriere (es.: permeation enhancer, capaci di forzare le giunzioni endoteliali) • SUPERFICIE: • Agenti di targeting biomolecolare (es.: anticorpi) • alcuni agenti per il superamento delle biobarriere o per l’effetto “stealth” (es.: polietilenglicole) From: M. Ferrari, “Cancer Nanotechnology: opportunities and challenges”, Nat Rev Cancer. 2005 Mar;5(3):161-71

  7. NAB-paclitaxel: la prima nano-chemioterapia target veicolata dall‘albumina molecola singola di NAB-paclitaxel complesso di NAB-paclitaxel dimensioni 4-14 nm albumina paclitaxel dimensioni 130 nm • Una singola molecola di albumina può legarsi fino a 6 o 7 molecole di paclitaxel5 Desai et al. SABCS. 2004 [Abstract 1071]. Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3):171-183. Peters,Jr. Serum albumin. Adv Protein Chem. 1985;37:161-245. Desai. Drug Delivery Report. 2008;Winter 2007/2008(16):35-41. Paal et al. Eur J Biochem. 2001;268:2187-2191.

  8. La piattaforma nab sfrutta le proprietà naturali dell’albumina L’albumina è un carrier naturale per il trasporto delle molecole idrofobiche nell’organismo Acidi grassi, ormoni, vitamine ecc. sono trasportati dall’albumina NAB-paclitaxelutilizza le vie di trasporto naturali dell’albumina (gp60 and SPARC) per raggiungere i tumori I tumori hanno un elevato uptake metabolico di albumina Purcell et al. Biochim Biophys Acta 2000;1478:61–68Paal et al. Eur J Biochem 2001;268:2187–2191

  9. NAB-paclitaxel: meccanismo d’azione unico ed innovativo 2. Legame dei complessi paclitaxel albumina su specifici recettori delle cellule endoteliali, che porta ad un incremento della transcitosi 1.Somministrazione seguita da una rapida dissociazione in singoli complessi di paclitaxel albumina 5. Induzione di apoptosi delle cellule tumorali 3. Transcitosi attiva attraverso le membrane endoteliali nell’interstizio del tumore 4. Legame della proteina SPARC con il complesso paclitaxel-albumina che libera il paclitaxel e lo rende disponibile a diffondersi nella cellula tumorale SPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine. Investigation of the functional importance of SPARC with respect to nab-paclitaxel is ongoing.

  10. NAB-paclitaxel ha una cinetica lineare e garantisce un’attività antitumorale dose-dipendente Cremophor EL, il solvente utilizzato per paclitaxel convenzionale, forma micelle che intrappolano paclitaxel nel plasma L’intrappolamento nelle micelle spiega il profilo farmacocinetico non-lineare e la perdita dell’attività antitumorale dose-dipendente di paclitaxel Large micelle = Conv Paclitaxel: 3-hour infusion nab-Paclitaxel: 30-minute infusion Control plasma Plasma + conventional paclitaxel Rispetto a paclitaxel convenzionale, NAB-paclitaxel ha una farmacocinetica lineare • Hamad & Moghimi. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5:205–219. 2. Sparreboom et al. Cancer Res. 1999;59(7):1454-1457. 3. Van Tellingen et al. Br J Cancer. 1999;81(2):330-335. 4. Winer et al. J Clin Oncol. 2004;22(11):2061-2068.

  11. NAB-paclitaxel: maggiore biodisponibilità di principio attivo rispetto a paclitaxel convenzionale • nab-Paclitaxel’s • 10X higher maximal • plasma • concentration of • free paclitaxel1 may • contribute to higher • tumor accumulation2 • Upon infusion, • paclitaxel exits • Cremophor micelles • slowly compared • with the • dissolution of • nab-paclitaxel Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.

  12. Nab-paclitaxel sfrutta le proprietà dell’albumina per potenziare la captazione selettiva e l’accumulo di farmaco nel sito tumorale L’ effettiva concentrazione di farmaco rappresenta una priorità terapeutica per le differenti caratteristiche biologiche e patologiche dei tumori Desai N. et al. The APPS Journal, Vol. 14, No. 2, June 2012

  13. NAB-paclitaxel: aumento del 33% della concentrazione intratumorale di farmaco rispetto a paclitaxel convenzionale 8 7 nab-Paclitaxel Conv Paclitaxel 6 Concentration (µg paclitaxel/g) 5 4 Tumor AUC nab-Paclitaxel =1.33 × Conv PaclitaxelP < .0001 ANOVA 3 2 0.01 0.1 1 10 100 Hours • Dose of both nab-paclitaxel and conventional paclitaxel = 20 mg/kg dose of paclitaxel; experiments in human breast tumor xenografts in nude mice. ANOVA, analysis of variance; AUC, area under the curve; conv, conventional. 1. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.

  14. NAB-paclitaxel vs paclitaxel convenzionale: maggiore selettività tumorale 1.5 > NAB-paclitaxel paclitaxel conv = NAB-paclitaxel paclitaxel conv 1.0 < NAB-paclitaxel paclitaxel conv Relative concentration(nab-paclitaxel/Conventional paclitaxel) 0.5 0 Normal tissues Blood Tumor • Comparative tissue distribution (ratio) of radiolabeled drug in mice bearing human breast tumor xenografts 1 hour after dose.1,2 • Hawkins et al. AACR. 2003. Poster 1189. • Scheff . Community Oncol. 2008;5(7 suppl 8):7-13.

  15. NAB-paclitaxel: accumulo preferenziale nei tessuti tumorali rispetto ai tessuti sani nab-Paclitaxel demonstrates greater tumor selectivity compared with conventional paclitaxel in this preclinical model1,2 1.5 > NAB-paclitaxel paclitaxel conv = NAB-paclitaxel paclitaxel conv 1.0 Relative concentration(nab-paclitaxel/Conventional paclitaxel) < NAB-paclitaxel paclitaxel conv 0.5 0 Lung Muscle Heart Blood Spleen Kidney Tumor • Comparative tissue distribution (ratio) of radiolabeled drug in mice bearing human breast tumor xenografts 1 hour after dose.1,2 • Hawkins et al. AACR. 2003. Poster 1189. • Scheff . Community Oncol. 2008;5(7 suppl 8):7-13.

  16. NAB-paclitaxel vs paclitaxel convenzionale: elevata selettività e maggior accumulo nelle cellule tumorali • Consente di ottenere concentrazioni più elevate di paclitaxel libero • Trae maggior vantaggio dalla transcitosi per raggiungere elevate concentrazioni nell’interstizio tumorale • Interagisce con SPARC attraverso l’albumina, aumentando la concentrazione di NAB-paclitaxel nell’interstizio tumorale Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12(4):1317-1324. Scheff. Community Oncol. 2008;5(7 suppl 8):7-13. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3):171-183. Desai et al. Transl Oncol. 2009;2(2):59-64.

  17. NAB-paclitaxel: un passo avanti nel tumore metastatico della mammella NAB-paclitaxel • Utilizza l’albumina come carrier naturale • Incrementa la transcitosi attiva attraverso il legame gp60/caveolina-1 • Aumenta del 33% la concentrazione intratumorale di paclitaxel

  18. Le funzioni della proteina SPARC SPARC, conosciuta anche come osteonectina o BM40, è una glicoproteina capace di interagire con le proteine della matrice extracellulare1 Le funzioni normali di SPARC includono rimodellamento tessutale, angiogenesi e sviluppo embrionale1 Nei tessuti sani, l’espressione di SPARC è stata rilevata nell’osso e nei tessuti che vanno incontro a sviluppo, rimodellamento e riparazione2 The crystal structure of SPARC3 • Watkins et al. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005;72(4):267-272. • Porter et al. J Histochem Cytochem. 1995;43:791-800. • Protein Database - SPARC. http://www.pdb.org/pdb/explore/jmol.do?structureId=1BMO&bionumber=1. Accessed 16 November 2011. SPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine.

  19. Ruolo chiave di SPARC nelle metastasi tumorali e nel legame dell’albumina ai tumori • SPARC è regolata con meccanismi da VEGF e TGF-b1 • Media il passaggio dell’espressione da E-caderina a N-caderina con il successivo aumento della migrazione cellulare e della capacità invasiva. • È implicata nei meccanismi di evasione dei tumori, inibendo la sorveglianza del sistema immunitario, promuovendo l’angiogenesi e l’aggressività delle cellule metastatiche Motamed, K., 1999. Intl. J Biochem. Cell Biology. 31, 1363-1366; Brekken e Sage. 2002. Matrix Biol. 8, 816-27; Podhajcer et al. 2008. Cancer Metastasis Rev. 27, 691-705

  20. SPARC nella linea cellulare di carcinoma mammario umano MX-1 MX-1 Confocal sectioning showing surface membrane associated SPARC MX-1 Staining for Surface proteins, SPARC is present on MX-1 surface Desai et al., SABCS 2004

  21. L’aumentata espressione di SPARC è un fattore prognostico negativo in molti tumori GlioblastomaOverexpression in juxtratumoral perivascular cells but not non-malignant brain vessels1 MeningiomaA diagnostic marker for invasive meningiomas regardless of grade8 Tongue CarcinomaA diagnostic marker for invasive meningiomas regardless of grade9 Head & Neck CancerHigh/Marker of poor prognosis2 Non-Small CellLung CancerHigh/Marker of poor prognosis3 Esophageal CancerHigh/Marker of poor prognosis10 Multiple MyelomaHigh levels of SPARC mRNA compared with non-malignant cell lines4 Breast CancerHigh/Marker of poor prognosis; shows positive correlation with stage & grade11 Pancreatic CancerPeritumoral fibroblast expression of SPARC a poor prognostic factor5 Bladder CancerHigh/Marker of poor prognosis12 Cervical CarcinomaHigh/Marker of poor prognosis13 Hepatocellular CarcinomaOverexpression by stromal myofibroblasts correlates well with angiogenesis & tumor progression6 MelanomaHigh/Marker of poor prognosis14 Prostate CarcinomaHigh levels of SPARC mRNA & protein as a marker of metastatic foci7

  22. SPARC, carcinoma mammario, prognosi Breast Cancer Samples= 120 Normal Breast Tissue= 32 Overall Survival Nottingham Prognostic Index & SPARC expression Watkins G, et al. Prostaglandins, Leukotiens, Essential Fatty Acids. 2005; 72:267-72

  23. SPARC e NAB-paclitaxel sono presenti nelle stesse cellule nel microambiente tumorale L’albumina si accumula nei tumori2 L’accumulo di albumina nei tumori può essere mediato da SPARC1,2 SPARC mostra un’alta affinità per l’albumina3 Nei modelli tumorali, la colorazione per albumina e SPARC mostra la stessa distribuzione1 Albumina SPARC Sono in corso studi sull’importanza funzionale di SPARC rispetto a NAB-paclitaxel. 1. Trieu et al. SKCC. 2007 [Abstract 53]. 2. Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3):171-183. 3. Sage et al. J Biol Chem. 1994;259(6):3993-4007. SPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine.

  24. Aggiornamento RCP Vecchia versione Vecchia versione E’stato differenziato il nome del principio attivo!!! Nuova versione

  25. Aggiornamento RCP Vecchia versione Proprio per il fatto che sono due farmaci diversi, che uno non vale l’altro, è stato ribadito ANCHE nel paragrafo 4.2 che NON DEVE ESSERE SOSTITUITO con altri taxani Nuova versione

  26. Aggiornamento RCP Vecchia versione E’ stato esplicitato che non ci sono rilevanti tossicità, e quindi controindicazioni, nella popolazione anziana!!! Nuova versione

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