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骨质疏松症 (osteoporosis OP) 研究的若干进展

骨质疏松症 (osteoporosis OP) 研究的若干进展. 中南大学湘雅二医院 代谢内分泌研究所. 廖二元. 定 义. 低骨量： <-1~-2.5 SD PBM 骨质疏松： < -2.5 SD PBM 严重骨质疏松： OP + 骨折 特征： BMD ↓ 、微结构紊乱、破坏、 骨质量↓ 、易骨折. 基本概念. 骨代谢概念（一）. 骨构塑（ bone modeling ）. 骨重建（ bone remodeling ）. 骨生长和代谢过程. 本质. 骨代谢过程. 未成熟骨. 骨骼. 所有骨骼. 部位和时间.

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骨质疏松症 (osteoporosis OP) 研究的若干进展

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Presentation Transcript

  1. 骨质疏松症 (osteoporosis OP)研究的若干进展 中南大学湘雅二医院 代谢内分泌研究所 廖二元

  2. 定 义 • 低骨量：<-1~-2.5 SD PBM • 骨质疏松： < -2.5 SD PBM • 严重骨质疏松：OP + 骨折 • 特征：BMD ↓ 、微结构紊乱、破坏、 骨质量↓ 、易骨折

  3. 基本概念

  4. 骨代谢概念（一）

  5. 骨构塑（bone modeling） 骨重建（bone remodeling） 骨生长和代谢过程 本质 骨代谢过程 未成熟骨 骨骼 所有骨骼 部位和时间 不同部位，不同时间 同一部位 主要发生于骨内膜和骨外膜 发生于所有骨膜表面 方向性 单方向 无 循环性 无 有 骨形成/骨吸收偶联 无 有 骨形态大小和长度 改变 不改变 主要特点 ①骨形成和骨吸收不在同一 部位进行 ②无先后顺序、无循环性 ③骨成熟后停止 ①骨形成和骨吸收在同一 部位进行 ②有先后顺序及循环时间 ③骨成熟后仍继续，终生 进行 骨代谢概念（二）

  6. 表面 骨细胞 矿化前沿 % 持续时间(天) - Ⅰ 平滑 / 80 480 - Ⅱ 浅凹陷 前破骨细胞 1 6 - Ⅲ 空穴 破骨细胞 6 36 Ⅵ 类骨质 / - 2 12 + Ⅳ 类骨质 活跃成骨细胞 5 30 + Ⅴ 类骨质 不活跃成骨细胞 6 36 骨代谢概念（三）（骨重建分型） 注：以上各期的时间有重叠，休止期未计入重建周期内。

  7. 成骨细胞 前体细胞 TGF-β 单核细胞 成内细胞 GM-CSF TNF-α IL-1 骨形成 前破骨细胞 骨原 细胞 M-CSF 成熟破骨细胞 骨吸收 胶原片断 （纤维连接素） TCG-β 骨代谢概念（四）（骨重建偶联）

  8. 因 素 对破骨细胞凋亡的作用 体外 体内 激素 PTH （-） ？ 1,25-(OH)2D3 （-） ？ CT / ？ 糖皮质激素 （+） ？ E2 （+） （+） 睾酮 （+） （+） 细胞因子 M-CSF （-） ？ IL-1 （-） ？ TNFα （-） ？ IL-6 （-） ？ TGF-β （+） （+） 药物 二膦酸盐 （++） （++） 他莫昔芬（Tamoxifen） （+） ？ RGD肽 （+） ？ 骨代谢概念（五）（破骨细胞凋亡的调节）

  9. OP的遗传背景

  10. OP的环境因素 • 地域: 寒带 > 温带 > 热带 • 地理: 地面 > 地下 >太空 (0.5%/mo) • 光照时间: 夏 > 冬 • 工种: 体力 > 脑力 • 运动方式: 过重过久 > 中等长期 • 体型: 胖 > 瘦 矮 > 高

  11. 内分泌因素（循环激素） • GH/IGF-1： 线性生长↑ 抑制骨吸收 • PTH/PTHrP：成骨 > 破骨（小） 破骨 > 成骨（小） • CT/catacalcin：抑制OC

  12. TH：骨成熟↑ （GH、INS允许） • E2/T：抑制OC • 1,25(OH)2D3：与小量PTH类似 激活骨重建 • 皮质醇：骨吸收↑，肠钙吸收↓， 骨形成↓，OPG/OPGL↓

  13. 内分泌因素(细胞因子)（一） • IL-1α IL-1β • INFα TNFβ • IL-6 IL-4 • GM-CSF • LIF PG • TGF EGF • IGF BMP • FGF PDFG

  14. 内分泌因素 (OPG/RANK/RANKL)

  15. 骨代谢标志物

  16. 成骨细胞 成骨细胞中某些细 胞因子分泌 破骨细胞生成增多 破骨细胞数量↑ 破骨细胞寿命↑ IL-1、IL-6、TNFα↑ TGFβ、OPG↓ E 缺 乏 IL-1、IL-1ra↓ IL-1Ⅱ型受体(假受体)↓ IL-1信号传递↑ 破骨细胞对 IL-1敏感性↑ 骨吸收↑ 骨质疏松 破骨细胞活性↑ (E的直接作用) PMOP发病机制

  17. 骨密度与骨质量 • 骨密度（BMD）：骨矿量的多少 与骨折阀值间接相关 • 骨质量：与骨折阀值直接相关 BMD 抗压、抗牵拉、抗扭能力 PBM时，质量最好

  18. 骨量减少高危人群 BMC（或BMD）测量 BMC(或BMD)正常 减 低 初筛试验 异 常 血PTH、VD 定期追踪观察 进入低钙血症或高钙血症诊断程序 正常 异常 原发性骨量减少 继发性骨量减少 诊断程序（一）（骨量减少或骨质疏松的诊断程序 ）

  19. Ⅰ型（绝经后） Ⅱ型（老年性） 年龄 50～65岁 70岁以上 女∶男 ＞６∶１ ＞２∶１ 骨丢失 小梁骨为主 小梁骨和皮质骨 骨丢失速率 加速性 匀速性 主要病因 雌激素缺乏＋衰老 衰老 骨折部位 脊椎骨为主 脊椎骨和髋部 甲状旁腺功能 受抑制 被刺激 肠钙吸收 降低 降低 1,25-(OH)2D3生成 继发性减少 原发性减少 疗效较差 雌激素治疗反应 早期用雌激素治疗有效 诊断程序（二）（原发性OP的分型）

  20. 诊断程序（三）（BMC测量方法的比较）

  21. 高转换型 低转换型 骨形成指标（血清） → ↑→ ALP BGP ↑ → ↑ ↓，→ PICP 骨吸收指标 ↑ ↓，→ 血浆TRAP ↑ 尿Pyr/Cr → → HOP/Cr Ca/Cr ↑ → 诊断程序（四）（骨代谢转换率）

  22. 发展方向（一）（临床诊断） • 骨超声 • QMR • QCT • μCT

  23. 英文名称 简称 中文名称 单位 基本测量指标 trabecular bone volume TV/BV 小梁骨体积 mm3 骨形态计量参数 bone surface ES/BS 骨表面积 eroded surface OS/BS 侵蚀表面积 % osteoid surface OS/BS 类骨质表面积 mm2 mineralized surface MS/BS 矿化表面积 % wall thickness W.Th 壁厚 m osteoid thickness O.Th 类骨质厚度 m mineral apposition rate MAR 矿物质沉积率 m/d 表示骨总量的静态参数 calcellous bone volume Cn-Bv/TV 小梁骨体积 % total bone volume Bv/TtCV 全部骨体积 % cortical width Ct Wi 骨皮质宽度 m wall thickness W.Th 壁厚 m 代表小梁骨细微结构的静态参数 trabecular thickness Tb.Th 骨小梁厚度 m trabecular separation Tb.Sp 骨小梁分离度 m trabecular number Tb.N 骨小梁数目 mm nodes N.Nd 结节数目 termini N.Tm 终端数目 star volume SV 点状体积 发展方向（二）（实验研究）

  24. 英文名称 简称 中文名称 单位 骨形成参数 osteoid volume OV/BV 类骨质体积 % osteoid surface OS/BS 类骨质表面积 % mineralizing surface MS/BS 矿化表面积 % bone formation rate Cn-BFR/BS 骨形成率 m3/m2/d adjusted apposition rate Aj.AR 校正沉积率 m/d formation period FP 形成周期 d mineralization lag time Mlt 矿化延迟时间 d 骨吸收参数 eroded surface ES/BS 侵蚀表面积 % osteoclast number N.OC/BS 破骨细胞数目 erosion depth E.De 侵蚀厚度 m 在基本结构单位水平所测得参数 wall thickness W.Tb 壁厚度 m resorption depth Rs De 吸收深度 m Activation frequency AF 活化频率 d 续上

  25. BMD测量的缺点 • 设备昂贵，难以普及 • BMD变化明显晚于骨形态计量和骨生化 标志物 • 观察抗OP药物疗效，要6月~1年以上 • 以PBM为诊断标准，个体差异大 • 不能反映骨基质变化和生物质量 • 解决途径：QCT、μCT、QMR 有限之分析

  26. 重新建立OP的诊断指标

  27. 抗OP新药研制 • 寻找促进OB活性的药物 • ADFR疗法 A: activation; D: depress F: free R: repeat • 提高个体PBM 牛奶、运动、紫外线等

  28. OP的CNT治疗 防治现状： E2：效果肯定，一致列为一线用线 副作用大 (内膜癌、乳腺癌、阴道流血等) 其他药物：为辅助性、昂贵、副作用多

  29. 17β-E2的疗效： 提高生活质量；消除绝经症状 增加BMD；预防骨折 抗心脑血管病（调脂、抗氧化） 有助于预防老年性痴呆

  30. 提高疗效、减少副作用方案： 加用孕激素（间断使用，十分不便） 减少用量（无最优处方） 联合持续用药（依从性好，副作用少， 无优化处方） 改用尼尔雌醇（有研究、无新药）

  31. CNT处方由来： 30年临床经验 → E+P 合用→ 改用尼尔雌醇→动物实验（配方优化） →临床试用效果好，无明显副作用

  32. 选择尼尔雌醇理由： 比 E3 强 230~510 倍（强效） 每周服药一次（长效） 对子宫内膜和乳腺的副作用减弱 保持了良好的调脂作用

  33. 加用左炔诺酮理由： 对骨有直接作用 拮抗内膜和乳腺增生

  34. 创新点 • 国内外均无相同药物或应用报道 • 克服了单用 E2 或 E2+P 的副作用 • 填补国内空白 • 与国际上同类药物比较有价廉、方便、副作用少等优点 • 改变了替代疗法的传统观念 • 两药配伍，具有正性交互作用（实验资料）

  35. 疗效观察 • OVX / RA 大鼠OP效果明显 • 疗效与E2相同，副作用明显低于E2 • 细胞学观察 • 抑制OC活性，促进OB活性（？） • 上调ALP、OPG表达 • 临床观察 • BMD↑，骨折率↓（外单位） • 无明显副作用

  36. 用法与用量 • CNT（尼 0.5mg + 左0.15 mg/Tab） • 1 Tab/w，或1 Tab/10d） • 少数病人可加量 • 副作用：特别敏感者可有乳腺胀痛，个别可有子宫出血

  37. 谢 谢

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