LEUCEMIE AIGUE CHEZ L’ENFANT.

1. LEUCEMIE AIGUE CHEZ L’ENFANT. LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE

2. Définition. • Prolifération maligne monoclonale de cellules hématopoïetiques immatures de la lignée lymphoïde

3. Epidémiologie. • Incidence 4 pour 100000 par an. • Pic 2 à 5 ans. • Sex ratio=1,2 • LAL= 5xLAM

4. Physiopathologie • Remaniements chromosomiques. • Expression aberrante de pro-oncogênes, inhibition des gênes onco suppresseurs • Altération de facteurs de transcription. • Dysploïdie. • Point de départ in utero.

5. Remaniement chromosomique.

9. Influence des gênes métabolisant les drogues • Déficit homozygote ou hétérozygote en thiopurine transférase: • Plus d’effets secondaires • Mais meilleur réponse au traitement • Absence du génotype de la glutathione S transférase associé à un moindre risque de rechute

10. Facteurs étiologiques • Pour les LAL: • Trisomie 21 • Syndrome de fragilité chromosomique: ataxie télengiectasie • Radiations ionisantes. • Pour les LAM: • Trisomie 21 • Syndrome de fragilité chromosomique (Fanconi, Bloom) • Neurofibromatose • Anticancéreux (alkylant, inhibiteur des topoisomérase II)

11. Présentation clinique • Altération de l’état général • Syndrome d’insuffisance médullaire: • Syndrome anémique • Syndrome hémorragique • Syndrome infectieux • Syndrome tumoral: • Adénopathie superficielle voire profonde • Splénomégalie.

12. Présentation clinique • Complications: • CIVD • Syndrome de leucostase aigue • Localisation neuroméningée (paires craniennes, hypoesthésie de la houppe du menton) • Douleurs osseuses. • Céphalées • Augmentation unilatéral d’un testicule, d’une amygdale.

13. Outils diagnostic. • Hémogramme et frottis sanguin (ne pas hésiter à appeler le labo s’il ne vous appelle pas avant!) • Myélogramme

14. Diagnostic biologique. • Hémogramme (réticulocyte) et frottis sanguin: • Forme typique • Leucopénie, ou hyperleucocytose avec une blastose circulante avec hiatus de maturation. • Neutropénie. • « Hyperlymphocytose » ou lymphopénie. • Anémie normochrome normocytaire arégénérative. • Thombopénie.

15. Etapes diagnostiques: faîtes le myélogramme! • 1) Etude cytomorphologique. • 2) Immunophénotypage. • 3) Cytogénétique (biologie moléculaire et caryotype).

16. Cytomorphologie • Au myélogramme : • Moëlle riche • Diminution des lignées hématopoïetiques normales • Blastes>20%: cellules jeunes, chromatine fine, nucléoles importants, cytoplasme +/- abondant • Pas de granulations sauf azurophiles, pas de corps d’Auer • Classification FAB: • LAL1: petit lymphoblaste homogêne • LAL2: grand lymphoblaste hétérogène • LAL 3: très basophiles (Burkitt like)

18. Histologie. • Place de la BOM: • Utile en cas d’absence de blastose circulante et moelle inaspirable; • Etude de la richesse cellulaire, de l’hématopoïèse résiduelle, de la nécrose. • Augmentation de la trame cellulaire et réticulaire. • Ne permet pas distinguer une LAL 1 d’une 2. • Biopsie de site d’atteinte extra-medullaire( peau, testicule,ganglions) si rechute

20. Etape n°2: Immunophénotypage • Etude sur moelle ou sang voire sites extra-médullaires. • En immunohistochimie ou par cytométrie en flux. • Distingue les lymphoblastes B au T.

23. Etape n°3 : Cytogénétique. • Caryotype et biologie moléculaire • Suivi de la maladie résiduelle • Avenir: puce à ADN, (DNA microarray) détermine le profil génomique d’une leucémie

26. Facteurs de mauvais pronostic cytogénétiques.

27. Diagnostic différentiel • Affections non malignes: • Arthrite chronique juvénile • Syndrome mononucléosique • PTI • Aplasie médullaire • Affections malignes: • Neuroblastome • Lymphome • Rhabdomyosarcome

28. Bilan d’extension: Ponction lombaire. • Envahissement extra-médullaire de la leucémie. • Facteur de risque: • LAL de mauvais pronostic cytogénétique • LAL T • LAL hypercytaire

29. Définition (children’s cancer group) : plus de 5 GB/l et présence de blastes. • CNS 1 <5GB/l et pas de blastes • CNS 2 <5GB/l et présence de blastes • CNS 3 ≥5GB/l et présence de blastes, ou atteinte d’un nerf cranien.

30. Bilan des complications • Biologie: • CIVD: TP, TCA, fibrinogène, PDF, d-dimères, Fact V • Marqueur de lyse tumorale: kaliémie, calcémie, phosphorémie, LDH, acide urique • Fonction rénale et hépatique • Radio pulmonaire: syndrome de leucostase

31. Bilan préthérapeutique. • Biologie: • bilan « standard »: ionogramme, fonction rénale et hépatique • Protidémie, albuminémie • Groupe sanguin ABO, rhésusx2, sérologie HIV,HBV, HCV, CMV. • Typage HLA du patient et de la fratrie. • Echographie cardiaque. • CECOS

32. Traitement étiologique. • Protocoles+++ • Indication dépend du pronostic de la maladie • Induction: • Préphase de Corticoïdes, • Vincristine • L-asparaginase • Anthracycline doxorubicine ou daunorubicine si LAL de mauvais pronostic (t(9;22);t(4;11)) • (LAL 3 traité comme des lymphomes de Burkitt)

33. Traitement • Prévention neuroméningée: • En prévention des rechutes à localisation neuroméningée • A partir de l’induction • Chimiothérapie intrathécale: MTX-hemisuccinate d’hydrocortisone-cytarabine. • Plus de radiothérapie

34. 2ème phase: consolidation: • MTX haute dose • Cytarabine haute dose • Etoposide • Anthracycline (daunorubicine, doxorubicine) • Alkylant (cyclophosphamide, ifosfamide) • PL

35. Place de l’allogreffe • Réservée au LAL de mauvais pronostic. • Allogreffe de CSH périphérique ou de cordon? • Géno ou phéno identique.

36. 3ème phase: traitement d’ entretien. • Injection hebdomadaire de MTX et mercaptopurine per os. • Selon protocole: associé à de la vincristine et corticoïdes • Durée totale du traitement: 24 mois.

37. Indications et facteurs pronostics

38. Facteurs de mauvais pronostic cytogénétiques.

39. Traitement symptomatique. • Transfusion Irradiée. • Complication aigue du traitement: • Syndrome de lyse cellulaire • Infection • Thromboembolique • Pancréatite • Choc anaphylactique. • Complication à long terme: cancer secondaire (étoposide), diminution de la fertilité.

40. Surveillance et évaluation: • La sensibilité de la maladie au traitement doit être évaluée précocément: • A J8 après une semaine de corticoïdes: mauvais pronostic si >1000 blastes/mm3 dans le sang • A J35-J42: Myélogramme d’évaluation: Rémission complête cytologique et cytogénétique. • A J35-42: Evaluation de la maladie résiduelle: grave si >1%

41. Surveillance et évaluation la réponse • Rémission complête est • Cytologique: <5% de lymphoblastes dans la moelle avec une récupération de l’hématopoïèse • Cytogénétique. • Importance du suivi de la maladie résiduelle associée à une meilleure survie sans événement

43. Survie globale 80%, EFS à 5 ans: 80%

44. Quel avenir? • Compréhension de la pharmacogénétique

45. Quel avenir?

46. Conclusion • Maladie grave. • Mais curable! • Intérêt des protocoles • Nouveaux outils: puce ADN • Avenir passera par la compréhension de toute la cytogénétique.