INSUFFICIENZA RENALE ACUTA

1. INSUFFICIENZA RENALE ACUTA

2. DEFINIZIONE Per insufficienza renale acuta (IRA) si intende una serie di sindromi cliniche caratterizzate da una brusca diminuzione del filtrato glomerulare (FGR). La diminuzione del FGR può avvenire: In presenza di una precedente normale funzione renale Per una riacutizzazione di una precedente insufficienza renale cronica stabile

3. Primo episodio o riacutizzazione? Di fronte ad un quadro di insufficienza renale il primo quesito è se si tratti di una insufficienza renale acuta o di una riacutizzazione di una insufficienza renale cronica. Le informazioni anamnestiche riguardano: • Funzione renale precedente • Presenza di infezioni • Uso di sostanza nefrotossiche (FANS, aminoglicosidi, farmaci citotossici, mezzi di contrasto, antibiotici e reazioni di ipersensibilità) • Ipotensione o ipertensione arteriosa • Trasfusioni • Interventi chirurgici • Precedenti disturbi della minzione • Presenza di poliuria con nicturia

4. Fisiopatologia L’ IRA è caratterizzata da: • accumulo di metaboliti tossici normalmente escreti dal rene ( principalmente urea e creatinina) • da un volume delle urine nelle 24h che può andare da anuria (diuresi inf. a 100ml/24h) oliguria (diuresi inf. a 400ml/24h) poliuria (diuresi sup. a 2L/24h) a seconda dell’entità del danno del sistema di riassorbimento tubulare di sodio e di acqua.

5. Fisiopatologia: variazioni del FGR e creatinina Non esiste una correlazione precisa tra variazioni del filtrato glomerulare e creatininemia. L’escrezione di creatinina e quindi la creatinuria dipende da: • Filtrazione glomerulare • Secrezione tubulare prossimale Una ridotta produzione di creatinina (deperimento muscolare) può portare ad un minimo aumento della creatininemia, anche in presenza di una importante diminuzione del filtrato glomerulare.

6. Fisiopatologia: variazioni del FGR ed urea La relazione tra variazioni del filtrato glomerulare e concentrazioni di urea è più complessa. Possiamo avere un aumento di urea senza variazioni del filtrato glomerulare in pazienti con: • emorragie gastrointestinali • stati ipercatabolici (febbre,digiuno prolungato) • perdite di proteine (proteinuria,enteropatia essudativa) • terapia steroidea • terapie antibiotiche a base di tetracicline ( le tetracicline si fissano sulla cartilagine di coniugazione e sul fronte di calcificazione osseo)

7. Fisiopatologia: variazioni del FGR ed urea • Attenzione! • In pazienti con • malnutrizione proteica • epatopatie croniche • una diminuita produzione di urea può mascherare un deficit della funzione renale (che, da solo, avrebbe dato un aumento dell’azotemia).

8. IRA: classificazione L’ IRA si distingue in: • Forma prerenale: caratterizzata da una brusca diminuzione del FGR legata a fattori emodinamici reversibili in assenza di un danno parenchimale • Forma renale o parenchimale: quando la ridotta perfusione renale non è reversibile si crea un danno parenchimale e si ha il quadro della necrosi tubulare acuta che può essere di origine ischemica o tossica. Più raramente è dovuta a malattie glomerulari primitive o secondarie, cause vascolari e interstiziali. • Forma postrenale o ostruttiva: caratterizzata da ostruzione acuta delle vie urinarie distalmente alla vescica o un’ ostruzione prossimale alla vescica se bilaterale o se avviene in un soggetto monorene

9. IRA PRERENALE: fisiopatologia L’IRA prerenale è dovuta ad una riduzione del FGR per fattori emodinamici che diminuiscono la perfusione glomerulare; NON si associa a danno cellulare ed è REVERSIBILE dopo normalizzazione dei fattori emodinamici.

10. IRA PRERENALE: fisiopatologia L’IRA prerenale si sviluppa in seguito a: • Ipovolemia vera con diminuzione del volume circolante per: • Perdite gastrointestinali da vomito,diarrea,fistole intestinali • Perdite renali da diuretici, diuresi osmotica, sindrome da perdita di sale • Perdite cutanee da ustioni, ipertermia • emorragie • Diminuzione del volume ematico efficace circolante legata a: • Diminuzione della gittata cardiaca • Vasodilatazione sistemica da farmaci o sespsi • Da ipoalbuminemia per cirrosi epatica o sindome nefrosica • Da aumento del terzo spazio (pancreatiti, peritoniti)

11. IRA PRERENALE: fisiopatologia La diminuzione del volume ematico determina vasocostrizione periferica che può essere dovuta a: • Secrezione di catecolamine da parte del sistema simpatico • Attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone • Liberazione di vasopressina dalla neuroipofisi

12. IRA PRERENALE: fisiopatologia Fattori aggiuntivi possono derivare da una diminuzione della pressione capillare glomerulare legata a: • Vasocostrizione arteriola afferente • Tossicità da ciclosporina • Sindrome epato-renale • Ipercalcemia • Inbizione della sintesi di prostaglandine • Vasodilatazione della arteriola efferente • ACE-inibitori • Inibitori del recettore dell’ angiotensina II

13. IRA POSTRENALE L’ IRA postrenale è legata ad una ostruzione anatomica delle vie urinarie. Distinguiamo due tipologie principali di ostruzione: • Alta (prossimale alla vescica) • Bassa (distale alla vescica)

14. IRA POSTRENALE: fisiopatologia L’ostruzione alta può essere: • Intrinseca ( calcoli, necrosi papillare, coaguli,tumori) • Estrinseca (fibrosi retroperitoneale,neoplasie con congelamento pelvico,aneurisma dell’aorta addominale) L’ostruzione bassa può essere dovuta a: • Stenosi ureterale • Ipertrofia prostatica benigna • Cancro della prostata • Carcinoma vescicale • Calcoli vescicali • Coaguli vescicali • Vescica neurologica

15. IRA POSTRENALE: fisiopatologia Quando l’ostruzione è unilaterale e il rene controlaterale è normale, la funzione renale è normale e l’insufficienza renale acuta non si manifesta L’ IRA si manifesta quando: • l’ostruzione è bilaterale o a valle della vescica • l’ostruzione è monolaterale e coesiste una patologia o una assenza del rene controlaterale

16. IRA POSTRENALE: fisiopatologia • In caso di ostruzione completa c’è anuria. • In caso di ostruzione parziale, ci può essere una diuresi normale, poliuria o volumi di urina variabili. • La ripresa della funzione renale dopo disostruzione dipende dalla severità dell’ostruzione. • - L’incidenza nel sesso maschile è maggiore rispetto al sesso femminile.

17. IRA POSTRENALE: prognosi funzionale In caso di ostruzione completa: • se la durata è inferiore a 7 giorni, la ripresa funzionale è completa. Ci può essere la perdita di un certo numero di nefroni con ipertrofia compensatoria e iperfiltrazioni dei nefroni residui. • Dopo 12 sett. le possibilità di ripresa sono minime. In caso di ostruzione parziale: le possibilità di ripresa dipendono dalla severità e dalla durata della ostruzione, dalla presenza di infezioni o di una malattia renale preesistente.

18. IRA POSTRENALE: aspetti da considerare Una ostruzione va sempre presa in considerazione nei pazienti con insufficienza renale acuta; mediante l’ecografia si può valutare la sede, l’entità e la durata dell’ostruzione. L’ostruzione vescicale bassa si può sospettare se si associano sintomi prostatici (pollachiuria, nicturia, intermittenza e diminuzione della potenza del flusso urinario, ipertrofia prostatica all’esplorazione rettale, presenza di un globo vescicale. Con l’ecografia si può valutare la dilatazione delle vie escretici e valutazione del reduo vescicale)

19. IRA POSTRENALE: aspetti da considerare • La disostruzione si accompagna a diuresi post-ostruttiva legata a: • escrezione di acqua e sali ritenuti durante l’ostruzione • - persistente alterazione del potere di concentrazione per • danno interstiziale • Il trattamento delle ostruzioni acute bilaterali e complete è chirurgico. Un catetere vescicale libera una ostruzione al di sotto della vescica. Una ostruzione alta richiede uno stent ureterale o una nefrostomia percutanea. • Una scintigrafia renale permette di valutare la funzione residua del parenchima renale.

20. IRA “RENALE” o PARENCHIMALE: le cause • Necrosi tubulare acuta (85% dei casi) 50% tipo ischemico (da ipotensione , shock, sepsi) 35% tipo tossico: farmaci (aminoglicosidi, mdc, amfotericina b, cisplatino) pigmenti: emolisi (emoglobina libera) rabdomiolisi (mioglobina) • Necrosi corticale bilaterale nella patologia ostetrica • Nefrite interstiziale acuta idiopatica da infiltrazione neoplastica da farmaci con meccanismo immuno-allergico da infezioni ( batteri , virus, TBC, rickettsiosi) malattie sistemiche • Glomerulonefriti acute primitive e secondarie a malattie sistemiche (LES, vasculiti, sindromi emolitica-uremica) • Sindromi vascolari acute embolia e dissezione arteria renale trombosi vena renale malattia ateroembolica

21. NECROSI TUBULARE ACUTA: inquadramento La necrosi tubulare acuta può essere: • Di origine Ischemica • Di origine Tossica Spesso è multifattoriale: • Nelle forme di origine settica • in corso di ipoperfusione renale • Da farmaci nefrotossici La forma Ischemica è legata all’ ipoperfusione renale che deve essere intensa e prolungata, tale da creare lesioni cellulari irreversibili, anche quando si risolvono i problemi emodinamici. Le cause possono essere di natura medica o chirurgica. La forma tossica è legata a fattori tossici endogeni o esogeni, le forme più comuni sono da farmaci, da rabdomiolisi o da mezzi di contrasto.

22. NTA: fisiopatologia Ischemia o nefrotossine Danno tubulare delle cellule del tubulo prossimale e del tratto ascendente del’ansa di Henle Diminuzione del FGR e oliguria da: • Vasocostrizione (attivazione del sistema renina/angiotensina, attivazione di endotelina, attivazione dei trombossani) e riduzione delle sostanze vasodilatatrici ( prostacicline, ossido nitrico. • Ostruzione tubulare che determina aumento della pressione intratubulare • Passaggio del liquido endotubulare nei capillari peritubulari • Infiammazione interstiziale (infiltrazione leucocitaria e liberazione citochine, ROS, enzimi ) • Da effetti diretti sulle cellule glomerulari e sul mesangio

23. NTA: decorso clinico Il decorso clinico si divide in tre fasi : • Una fase iniziale in cui intervengono i fattori causali della necrosi tubulare acuta, di intensità tale da creare un danno acuto parenchimale. • Una fase di mantenimento, dalla durata variabile, da pochi giorni a 6 settimane, in genere 1-2 settimane. Il FGR è marcatamente ridotto, il volume delle urine è molto variabile, dalla oliguria alla poliuria, alla anuria. • Una fase di ripresa in cui avviene la rigenerazione cellulare e la ripresa della integrità tubulare. Il FGR ritorna a valori normali o quasi. La mortalità è elevata in rapporto alle patologie associate. La mortalità della necrosi tubulare acuta non complicata va dal 7% al 23%, quando si associa ad una MOFS la mortalità sale dal 50% al 80%.

24. NTA: aspetti della “fase di ripresa” La fase di ripresa dell’ IRA da necrosi tubulare viene distinta in 3 fasi • fase di morte ed esfoliazione delle cellule tubulari prossimali • fase di ripopolazione di cellule epiteliali scarsamente differenziate derivate da cellule staminali di provenienza midollare o da cellule staminali native renali • fase di rigenerazione in cui le cellule tubulari riguadagnano le loro caratteristiche di differenziazione

25. NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTOun caso particolare di necrosi tubulare acuta Si definisce insufficienza renale acuta da mezzo di contrasto un aumento della creatitinemia superiore al 50% rispetto ai valori basali dopo la sua somministrazione. É una delle forme più frequenti di necrosi tubulare acuta di origine tossica ( 10% dei casi di IRA ospedaliera). Una diminuzione transitoria della funzione renale si rileva nella maggior parte dei pazienti dopo mezzo di contrasto, mentre un’alterazione significativa della funzione renale è meno frequente.

26. NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTO fattori di rischio • Presenza di una insufficienza renale preesistente • Diabete • Insufficienza cardiaca congestizia • Grosse quantità di mezzo di contrasto • Presenza di fattori che riducono la perfusione • renale come: • deplezione di volume • uso di ace-I • uso di FANS

27. NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTO rischio di insorgenza Nei soggetti con funzione renale basale normale il rischio è trascurabile. Nei soggetti con insufficienza lieve-moderata, il rischio va dal 5 al 10%, la presenza di diabete fa aumentare il rischio in questi stessi pazienti al 10-40%. Nell’ insufficienza renale cronica grave il rischio è uguale o superiore al 50%.

28. NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTOpatogenesi, clinica e prognosi Fattori patogenetici: • Vasocostrizione renale • Tossicità diretta sulle cellule tubulari Il quadro clinico è caratterizzato da: • aumento rapido della creatininemia da 24 a 48h dopo la procedura • picco della creatinina dopo 3-5 giorni dopo l’inizio • ritorno ai valori basali entro 7-10 giorni La prognosi è in genere buona, ma una malattia renale preesistente può essere causa di un persistente peggioramento della funzione residua.

29. NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTOprecauzioni • Utilizzare tecniche come la RMN • Trattare l’ ipovolemia con diversi tipi di soluzioni idratanti(sol. Fisiologica al 9% che è la più usata, sol. Fisiologica ipotonica per ridurre l’osmolarità della midollare, soluzione di bicarbonato 1/6 M) sia prima che dopo la somministrazione di mdc. In pratica la formulazione più frequente è la somministrazione di due flaconi di 500 ml di sol. Fisiologica + 40 mg di furosemide il giorno prima, il giorno dell’esame e il giorno dopo.

30. NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTO precauzioni 2 • Sospendere FANS e ACE-I • Il Mannitolo o la Dopamina non hanno dimostrato particolari benefici • Utilizzare l’Acetilcisteina come antiossidante, contro la produzione di radicali liberi prodotti dall’azione tossica del m.d.c. sulle cellule tubulari ( la dose è di 600 mg 2 volte al di per 3 gg ( giorno prima, dell’esame e il giorno dopo) • - La creatininemia si valuta subito prima dell’esame , 48 h dopo e dopo 6 giorni

31. NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTOstrategie di prevenzione - Tutti i pz che devono ricevere un mezzo di contrasto devono essere valutati in precedenza per il rischio di nefropatia da contrasto. - Al momento dell’esposizione al contrasto, tutti i pz devono avere volumi idrici ottimali. - I pz ad alto rischio devono essere considerati solo per la profilassi farmacologica con terapie di supporto convalidate. - In tutti i pz devono essere usati mezzi di contrasto a bassa osmolarità.

32. NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTO: strategie di prevenzione 2 • Farmaci che alterano la funzione renale devono essere evitati prima e subito dopo il mdc. • Nei pazienti ad alto rischio, la creatinina deve essere controllata nopn prima di 24 h e non dopo 72 ore dal mdc. • Il rischio è elevato nei pz diabetici e in quelli con IRC (FGR < 60 ml/min). • - Una espansione del volume extracellulare (1,0-1,5 ml/Kg/h, 3-12 ore prima del contrasto e continuata da 6 a 24 ore dopo) riduce il rischio di nefropatia nei pazienti ad alto rischio.

33. NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTO Algoritmo generale in rapporto alla clearance calcolata Pazienti con FGR calcolato > 60ml/min sospendere metformina nei diabetici Pazienti con FGR calcolato tra 30 e 59 ml/min: • Sospendere FANS , metformina, altri farmaci nefrotossici • Praticare fleboclisi reidratante (1-1,5 ml/Kg/h da 3 a 12 h prima e da 6 a 24 h dopo il mdc. • Contrasto isoosmolare se per via arteriosa • Contrasto isoosmolare o a bassa osmolarità se per via venosa • Limitare il volume del mdc a meno di 100 ml • Considerare un trattamento farmacologico (acetilcisteina 600 mg X2 il giorno prima il giorno dell’esame e il giorno dopo) • Misurare la creatininemia alla dimissione o dopo 24-72h

34. NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTO Algoritmo generale in rapporto alla clearance calcolata • Pazienti con FGR calcolato inf a 30 ml/min • Ospedalizzazione con consultazione nefrologica • Pianificazione eventuali sedute dialitiche • Utilizzazione indicazioni terapeutiche precedenti • Determinazione creatinina ed elettroliti

35. IRA da mioglobinuria La causa principale dell’IRA da mioglobinuria è la rabdomiolisi, caratterizzata dalla liberazione in circolo del contenuto delle cellule muscolari striate, legata ad un danno traumatico o non traumatico del muscolo scheletrico. Nella maggior parte dei casi la rabdomiolisi è subclinica, non è associata ad una insufficienza renale ed è diagnosticata dall’ aumento degli enzimi liberati dalle cellule muscolari come la CPK, LDH e AST. Nei casi più gravi la rabdomiolisi è associata a : • ipovolemia • acidosi metabolica • disturbi elettrolitici ( iperK, iperP, ipoCa ) • insufficienza renale acuta

36. IRA da mioglobinuria: patogenesi • Vasocostrizione renale da: • Ipovolemia da shift di liquidi verso la zona traumatizzata • Sostanze vasocostrittrici • Inibizione da parte delle proteine dell’ EME dalla produzione di Ossido Nitrico (NO) con finale vasocostrizione (l’ossido nitrico è vasodilatatore) • Aumento di Endotelina che è vasocostrittrice • Alterazioni delle cellule tubulari prossimali da parte dell’EME con aumentata produzione di radicali ossidanti • Formazione di cilindri intratubulari da precipitazione della mioglobina

37. A) Traumatiche B) Non traumatiche Abuso di alcool Compressione muscolare passiva da immobilizzazione (coma da overdose) Convulsioni Malattia vascolare periferica Intossicazione da farmaci ( ciclosporina, itraconazolo, simvastatina) Combinazione statina-fibrato Ingestione accidentale di alcuni detergenti IRA da mioglobinuria: cause

38. IRA da mioglobinuria: sintomatologia • I sintomi della rabdomiolisi sono legati a • - Malattia di base • - Danno muscolare e/o insufficienza renale • edema e dolore muscolare • - segni e sintomi neurovascolari legati a fenomeni • compressivi che possono rendere necessaria una fasciotomia d’urgenza • emoglobinuria positiva • Iperuricemia • - alterazioni idroelettrolitiche (iperpotassemia, • ipoPotassemia, acidosi metabolica, ipoCalcemia, • iperCalcemia) • Ipocalcemia da :deposito di Sali di calcio nel tessuto leso e deficit di vitamina D3 • Ipercalcemia ( nella fase di ripresa ) da:liberazione di calcio dai tessuti alterati e aumento dei livelli di 1,25(OH)D3

39. IRA da mioglobinuria: prevenzione • Reintegro rapido dei fluidi nel paziente a rischio • Alcalinizzazione delle urine ( aumenta la solubilità dell’ EME nei tubuli e riduce la produzione di ROS al contatto dell’EME con le cellule tubulari)

40. Nefrotossicità da aminoglicosidi Si sviluppa nel 10-15% dei pz trattati con aminoglicosidi (in genere dopo 7-10 giorni di terapia). Gli aminoglicosidi sono captati dalle cellule tubulari prossimali, si accumulano in alta concentrazione ed agiscono come agenti citotossici. La maggior parte dei pazienti ha una ripresa completa della funzione renale.

41. I fattori di rischio più comuni sono Deplezione di volume Durata prolungata della terapia Età avanzata Interventi di cardiochirurgia Malattia renale preesistente Malattia epato-biliare Nefrotossicità da aminoglicosidifattori di rischio

42. Nefrotossicità da aminoglicosidiproblematiche della posologia • La dose dell’ aminoglicoside è un fattore critico e va aggiustata sulla base della creatininemia e sul valore di clearance. • Nel pz anziano , nel pz con diminuita massa muscolare e nei soggetti con malattie epatiche croniche la creatininemia può essere relativamente normale nonostante la perdita della funzione renale;pertanto il FGR è sovrastimato e il dosaggio utilizzato del farmaco è relativamente elevato. • Poiché il legame alle cellule tubulari prossimali è saturabile, il dosaggio unico giornaliero ha uguale efficacia terapeutica e minor rischio di nefrotossicità.

43. Insufficienza renale acuta postoperatoria Le cause più importanti dell’insufficienza renale acuta postoperatoria sono: Ipotensione e ridotta perfusione renale Sepsi Gli interventi chirurgici più a rischio riguardano la chirurgia vascolare, cardiochirurgia, chirurgia addominale e la chirurgia dei trapianti.

44. Insufficienza renale acuta postoperatoriafattori di rischio • In particolare dopo un intervento cardiochirurgico, i principali fattori di rischio sono • Shock cardiogeno • Malattia renale preesistente • Intervento in urgenza • Aumento della pressione diastolica ventricolare sn nella fase finale della dialisi • Età superiore ai 70 anni • Presenza di stenosi coronarica superiore al 70% • Storia di malattia vascolare periferica

45. IRA associata all’uso di ACE-i e di ARB Glia ACE-i e i farmaci antagonisti del recettore per l’angiotensina II ( ARB) sono comunemente usati: nella terapia dell’ipertensione arteriosa nel trattamento a lungo termine della insufficienza cardiaca congestizia nella prevenzione della progressione della nefropatia diabetica e non diabetica. L’IRA si puo sviluppare sia acutamente all’inizio del trattamento, sia cronicamente, specie nei pz con IRC preesistente.

46. IRA associata all’uso di ACE-i e di ARBcondizioni predisponenti • Esistono numerose condizioni predisponenti: • Insufficienza cardiaca grave con diminuiti valori di pressione arteriosa media • Deplezione di volume per terapia diuretica prolungata • Presenza di una malattia vascolare renale • Uso concomitante di farmaci con azione vasocostrittice (FANS,inibitori della ciclossigenasi II, ciclosporina).

47. Nei pz a rischio la creatininemia e gli elettroliti vanno controllati - prima dell’inizio della terapia - 1 sett. dopo l’inizio della terapia. In caso di aumento della creatininemia > 0.5 mg/dl con una creatinina basale inf. a 2mg/dl sospendere il farmaco in caso di aumento > 1 mg/dl con una creatininemia basale che è superiore a 2mg/dl sospendere il farmaco in caso di aumento < 1 mg/dl con una creatinina basale che è superiore a 2 mg/dl controllare i fattori predisponenti, ma non sono necessarie modifiche delle dosi. Quando la funzione renale ritorna ai valori basali, il trattamento può essere ripreso ma con cautela. IRA associata all’uso di ACE-i e di ARBaccorgimenti

48. IRA associata all’uso di FANS I FANS possono essere classificati in : inibitori non selettivi della cicloossigenasi 1 e 2 (COX I e COX II) inibitori selettivi della cicloossigenasi 2 ( COX II). Entrambe le categorie di farmaci determinano, a livello renale, l’inibizione della sintesi di prostaglandine ad azione vasodilatatrice e possono contribuire allo sviluppo di una IRA severa in pazienti ad aumentato rischio.

49. IRA associata all’uso di FANSpazienti a rischio • Presentano un rischio aumentato i pazienti con • insufficienza cardiaca severa • epatopatia avanzata • malattia vascolare aterosclerotica severa • nefropatia cronica

50. SINDROME DEL COMPARTIMENTO ADDOMINALE La sindrome del compartimento addominale è una causa non usuale di diminuita perfusione renale associata ad aumento della pressione endoaddominale. E’ presente: Nei pazienti traumatizzati Nei pazienti con limitazioni meccaniche della parete addominale per interventi chirurgici, ustioni… Nei pazienti con peritonite in cui il sequestro di liquidi determina aumento della pressione endoaddominale e alterata perfusione degli organi interni